196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 háromszor 40 ml 3 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatta] és konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet izopropil-éterből kristályosítva a cím szerinti tozilátot kapjuk tűkristályok formájában (4,23 g 89%), amelyeknek olvadáspontja 68—70 °C. C. [lS-/10,2a(5Z),3a,40/]-7-/3-(amino-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-5-hepténsav-metil-észter előállítása A B. lépésben kapott tozilátot Gabriel-szintézisnek vetjük alá a megfelelő aminovegyület előállítására, az alább leírt módon. A kálium-ftálimidet felhasználás előtt tisztítjuk úgy, hogy 5 g-ját 9 ml acetonnal forraljuk 15 percig, forrón szűrjük és 5 ml acetonnal mossuk. A visszamaradó szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk 6 órát 100 °C-on felhasználás előtt, A B. lépésben kapott tozilát 8,11 g-ját (19,2 millimól) és 6,4 g (34,6 millimól, 1,8 egyenérték) tisztított kálium-ftálimidet 70 ml dimetil-szulfoxidban (a Burdick et Jackson cég gyártmánya) 90—100 °C-ra hevítünk két és fél óra hosszat (vékonyrétegkromatográfiásan, dietil-éter és petroléter 2 : 1 arányú elegyével futtatva ellenőrizzük, hogy ne maradjon tozilát). Szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 90 ml vizet. A termék elkezd kicsapódni. Az elegyet körülbelül 350 ml jeges vízbe öntjük és 30 percig keverjük. A szalmaszínű szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és újra vízzel mossuk. A szilárd anyagot feloldjuk 150 ml meleg etil-acetátban, háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltoválítjuk. A viszszamaradó szilárd anyagot (7,88 g) átkristályosítjuk körülbelül 150 ml izopropil-éterből, így a megfelelő ftálimidet kapjuk 6,35 g (83%) mennyiségben. Vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva dietil-éter és hexán 2 : 1 arányú elegyében futtatva, ultraibolya fénnyel vanillin jelenlétében láthatóvá téve Rt = 0,38, a nyomokban jelenlevő szennyezésre R^ = 0,09. A kapott ftálimid 5,05 g-ját (13,8 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 24 ml desztillált diklór-metánban és 104 ml desztillált etanolban. Hozzáadunk 0,78 ml (25,6 millimól) vízmentes hidrazint. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 8 óra múlva hozzáadunk további 0,2 ml hidrazint és az elegyet még 15 órát keverjük szobahőmérsékleten. Szűréssel fehér szilárd anyagot távolítunk el, amelyet diklór-metánnal mosunk. A szűrletet csökkentett nyomáson, vákuumszivattyúval szárítjuk, hozzáadunk 80 ml hideg 0,5 n sósavoldatot. Szűréssel kevés fehér szilárd anyagot távolítunk el, amelyet további 80 ml 0,5 n sósavoldattal mosunk. A savas oldatot kétszer 100 ml éterrel mossuk, majd szilárd kálium-karbonáttal meglűgosítjuk, Az amint háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, magnézium-szufát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, így sárga olaj marad vissza. Az olajhoz 100 ml étert adunk. A szilárd anyag egy rész oldhatatlan. Jeges fürdőn hűtjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 2,441 g (71%) cím szerinti amint kapunk halványsárga olaj formájában. Az NMR-spektrum és a vékonyrétegkromatográfiás elemzés kevés szennyezést mutat. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. D. [IS-/10,2a(5Z),3ot4jJ/]-7- t 3-[/(/(l-oxi-hexil> -amino/acetil>amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il} 5-heptánsav-metilészter előállítása Az A. lépésben kapott vegyület 260 mg-ját (1,5 millimól) argonatmoszférában feloldjuk 12 ml desztillált tetrahidrofuránban. Jeges fürdőn hűtjük, majd hozzáadunk 243 mg (1,5 millimó) karbonil-diimidazolt. Az elegyet hidegen keverjük 1 órát, majd szobahőmérsékleten 1 órát. az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk a C. lépésben kapott amin 401 mg-jának (1,5 millimól) 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet egy éjszakát keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk 50 ml kloroformban. Ezt az oldatot 20 ml 1 n sósavoldattal, 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal és 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így viszkózus olajat kapunk. Az olajat szilikagélen (30g, a Baker cég gyártmánya píllanatkromatográfiához) kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetátot alkalmazva, így a cím szerinti terméket olaj alakjában (425 mg, 67%) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, vanillinnal Re = 0,43. 2. példa [lS-11 0,2a(5Z),3a,40/]-7- { 3-[/(/(l-oxi-hexil>aminő/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-il}-5-hepténsav előállítása Az 1. példa szerint előállított metilészter 420 mgját (0,994 millimól) argon atmoszférában feloldjuk 40 ml desztillált tetrahidrofuránban és 8 ml vízben. Hozzáadunk 9,5 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 és háromnegyed órát. Ezután semlegesítjük 9,5 ml 1 n sósavoldattal, szilárd kálium-kloridot adunk hozzá és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget újraextraháljuk háromszor 50 ml kloroformmal. Az egyesített, kloroformos és tetrahidrofurános szerves rétegeket kétszer 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nynmáson eltávolítjuk, így igen viszkózus olajat kapunk. Az olajat 30 g szilikagélen (a Baker cég gyártmánya píllanatkromatográfiához) kromatografáljuk és 4% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így kristályosodó anyagot kapunk (358 mg, 88%). Az anyagot átkristályosítjuk körülbelül 10 ml acetinitrilből, így a cím szerinti savat kapjuk 248 mg mennyiségben (61%), olvadáspontja 119—121 °C. Vékonyrétegkromatoráfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, vanillinnal Rf = 0,37. 3. példa [ 1S-/10,2a(5Z),3a,40/]-7- j_ 3-[/(/(butil-amino/-karbonil)-amino/-aceti!)-amino/-metil]-7-oxabicikIo[2.2.1 ]hept-2-il j -heptánsav-metilészter előállítása A. N-/(butil-amino)-karboni!/-glicin-etilészter előállítása 5,58 g (40 millimól) glicht-etilészter-hidrokloridot szuszpendálunk 20 ml desztillált diklór-metánban. Jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 6,13 ml (44 millimól) desztillált trietil-amint. Ezután hozzáadunk 4,95 ml (44 millimól) desztillált n-butil-izocianátot. 196.779 5 10 15 -20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
