196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 léke 2-5 - úgy, hogy egy redukálószerre], úgymint nátríum-bór-hidriddel redukálva (IXA) általános képíetű alkohollá alakítjuk, a (IXA) általános képletű alkoholt a fent leírt módon tozilezzük, így (X) általános képletű tozilátot kapunk, amelyet helyettesítési reakciónak vetünk alá kálium-ftálimiddel a fent leirt módon, így (1X1) általános képletű ftálimidet kapunk. A (XI) általános képletű ftálimidet ezután a tent leírt módon szelektív hidrolízisnek vetjük alá, így (VIB) általános képletű amint kapunk. A (VIB) általános képletű amint azután (VII) általános képletű savval reagáltatjuk karbonil-diimidazolos kapcsolási reakcióban a fenti leírt módon, így (IB) általános képletű találmány szerinti amidésztert kapunk. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (J) általános képletű amínosavat vagy kloridját (K) általános képletű savkloriddal (vagy annak savszármazékával, ha a (J) általános képletű vegyületet savkloridja formájában alkalmazzuk) reagáltatjuk erős bázis, úgymint nátrium-hidroxid és víz jelenlétében. A találmány szerinti vegyületeknek 4 aszimmetriacentruma van, amint azt az (I) általános képletben látható csillagok jelzik. Világos azonban az is, hogy a csillag jelölést nem tartalmazó fenti képletű vegyületek bármelyike szintén magában foglalja-valamennyi lehetséges sztereoizomert. A különböző sztereoizomer formák mindegyike a találmány oltalmi körébe esik. A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formái, azaz a cisz-exo-, a cisz-endo és valamennyi transz-alak és sztereoizomer pár előállítható a kiviteli példák szerint, és a 4 143 054 számú USA- beli szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal előállított kiindulási anyagokat alkalmazva. A sztereoizomereket például az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletek szemléltetik. Valamennyi találmány szerinti vegyület azonos részét az (a) képlettel jelöljük az egyszerűség kedvéért, az is érthető, hogy ez a molekularész a (b) képlet szerinti formában is ábrázolható. A találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris szerek, amelyek vérlemezke aggregációt gátló vegyületekkérit alkalmazhatók, így az arachidonsav által indukált vérlemezke aggregáció gátlására, például trombotikus betegségek, így koronáriás vagy agyi trombózisok kezelésére és a bronchusösszehúzódások gátlására. Az új vegyületek továbbá szelektív tromboxán-A2-receptor antagonisták és tromboxán-Aj-szintetáz inhibitorok, például vazodilátor hatásuk van, ezéri miokardiális ischemiás betegségek, úgymint angina pectoris kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk ciklusos AMP-foszfodiészteráz (PDE) inhibitorokkal - így teofillinnal vagy paraverinnel — kombinálva is, vérlemezke koncentrátumok előállítására és tárolására. . A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan különböző olyan emlősfajoknak, amelyeket ilyen betegségek megtámadnak, például embereknek, valamint macskáknak, kutyáknak és más állatoknak, hatásos mennyiségben, körülbelül I 100 mg/testtömegkilogramm, előnyösen körülbelül 1 50 mg/testtömegkilogramm, különösen előnyösen körübelíll 2-25 mg/testtömegkilogramm dózisban. naponta egyszer vegy 2 vagy 4 részletben. A hatóanyagot gyógyszerkészítmények, így tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatjuk, amelyek egységadagonként körülbelül 5 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjedő menynyiségű (1) általános képletű vegyületet vagy (I) általános képletű vegyületek keverékét tartalmazzák. A hatóanyagot szokásos módon készítménnyé alakíthatjuk fiziológiailag elfogadható hordozó- vagy vivőanyaggal, excipienssel, kötő-, konzerváló-, stabilizáló-, ízesítőanyaggal és más, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal. Amint azt már említettük, bizonyos (I) általános képletű vegyületek ezen felül további (I) általános képletű vegyületek intermedierjeiként is szolgálnak. A találmány szerinti vegyületeket helyileg is alkalmazhatjuk perifériális vaszkuláris megbetegedések kezelésére, és ebben az esetben krémként vagy kenőcsként szerelhetjük ki. A találmány szerinti megoldás előnyös foganatosítási módjait a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa [lS-(10,2a(5Z),3a,40)]-7- ^3-[/(/(l-oxo-hexíI)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter előállítása • A. N-hexanoil-glicin előállítása 7,5 g (100 millimól) glicint feloldunk 8 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatában és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 50 ml dietil-étert, majd 0 °C-on élénk keverés közben 60 perc alatt hozzácsöpögtetünk 13,4 g (100 millimól) n-hexanoilkloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 órát keverjük. Hozzáadunk 10 ml l n nátrium-hidroxid oldatot és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk, az egyesített dietil-éteres rétegeket 20 ml 1 n nátrium-hídroxíd oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes rétegek pH-ját tömény sósavoldattal 2-re állítjuk be és a terméket háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres rétegeket 50 ml konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrjük és az oldószert lepároljuk, így 16,2 g színtelen szilárd anyagot kapunk, amelyet 60 ml etil-acetátból kristályosítunk, így 10,9 g (63 millimól, 63%) színtelen tűkristál^okat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 93-96 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, metil-alkohol : diklór-metán : hangyasav = 89,5 : 0,5 arányú elegyével futtatva az Ráérték 0,45. B. [ I S-(lű,2a(5Z),3ö,4ű)j-7-(3-(tozil-oxi-metil)-7- -oxabiciklo[2,2,l ]hept-2-il/5-hepténsav-metilészter előállítása 4,256 g (22,4 millimól) tozil-klorid 30 ml diklór-metánnal készített oldatát mágneses keverés közben hozzácsöpögtetjük 3 g (11,2 millimól) [1S-/1/3,2(5Z)- 3a,4/3/]-7-/3-(hidroxi-metil)-7-oxabicikío[2.2.1]-hept-2-il/-5-hepténsav-metilészter (előállítása a 4 143 054 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon) 30 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és 30 percig keverjük. A terméket háromszor 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket 196.779 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
