196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-amíno/-acet il)-amino/-metil ]-7-oxabiciklo [2.2.1 ]hept-2-il]r-5-hepténsav-metilészter előállítása 308 mg (1,5 millimól) A. lépésben kapott savat 1,5 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1,5 millimól az 1. példa C. lépésében előállított királis amin-hidrokloridjával reagáltatunk a 31. példában leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 538 mg (79%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Vékonyrétegkromatográfiá: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rp0,29. C. [lS-/la,20(Z),3|3,4«/]-7-t3-[/(/(/butil-tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il} -5-hepténsav előállítása 538 mg (1,18 millimól) B. lépésben kapott metilésztert 2,4 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal hidrolízálunk tetrahidrofurán és víz elegyében az 5. példa B. lépésében leírt módon. A reakcióé legyet 5 óra reakcióidő után dolgozzuk fel. A nyersterméket 20 ml etil-acetátból kristályosítjuk, így 444 mg (85,4%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 114-116 °C. Mn = -6,0° (c=0,9, metil-alkohol). Vékonyrétegkromatográfiá: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel R^=0,3. 35. példa [lS-/la,20(Z),304o/]-7- t 3-[/(/(/(ciklohexil-metil)-tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo [2.2.1 ]he pt-2 -il j -5 -he pténsav előállítása A. Ciklohexil-metil-tiol-acetát előállítása 1,92 g (10 millimól) ciklohexil-metil-mezilátot és 1.25 g KSCOCH3-ot szuszpendálunk desztillált tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszat. Hozzáadunk további 1.25 g KSCOCH3-ot és 9 ml tetrahidrofuránt és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk további 3 órát. Hozzáadunk 100 ml dietil-étert és az elegyet 30 ml konyhasóoldattal mossuk. A vizes réteget 30 ml dietil-éterrel újraextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 15 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így 1,8 g szalmaszínu olajat kapunk. Az olajat 50 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 2% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluáljuk, így 1,189 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% dietil-étert tartalmazó hexánnal futtatva, ultraibolya fényben jóddal Rj=0,48 B. /(ciklohexil-metil)-tio/-acetil-glicin előállítása 6 millimól A. lépésben kapott vegyületet és 6 millimól a 64. példa A. lépésében kapott savat 17 millimól nátriumunetilát jelenlétében reagáltatunk a 33. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket diizopropil-étérből kristályosítjuk, így 516 mg (35%) cím szerinti vegyületet kapunk. C. (1S-/1 a ,20(Z),3/3,4a/ ]-7- (3 -[/(/(ciklohexil-metil)-tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il] -5-hepténsav-metilészter előállítása 368 mg (1,5 millimól) B. lépésben előállított vegyületet összekapcsolunk 456 mg (1,5 millimól) 1. példa C. lépése szerint kapott királis amin-hidrokloriddal 1,5 millimól karboníl-diimidazol jelenlétében a 31. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 1% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 542 mg (73%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0.38. B. (lS-/la,20(Z),30,4oí/]-7- ( 3-[/(/(/(ciklohexil-metil)-tio/-acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabíciklo[2.2.1 lhept-2-il J -5-hepténsav előállítása 542 mg (1,09 millimól) C. lépésben előállított metilésztert 4 ml lítium-hidroxiddal hidrolízálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon A nyersterméket 30 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 439 mg (83%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 131 — 133 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben, vanillinnel, Rf = 0,56. [ajß = -5,0° (c=0,95, metil-alkohol). 36. példa [IS-/la,2/3(Z),30,4a/l-7- { 3-[/(/(/(/fenil-szulfonil> -acetil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo-[2.2.1]hept-2-i!}-5-hepténsav előállítása 385 mg (1,8 millimól) porított nátrium-peijodátot feloldunk 12 ml vízben. Hozzáadunk 276 mg (0,6 millimól) 26. példa szerinti sav 20 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanol túlnyomó részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk, és a terméket háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 20 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az olajat 4 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, és 5% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, így 254 mg habot kapunk, amelynek 1 H-NMR spektrumában igen széles csúcsok vannak. Az anyagot feloldjuk 100 ml kloroformban, kétszer -25 ml I n sósavoldattal és kétszer 20 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 213 mg (74%) cím szerinti savat kapunk fehér szilárd hab formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,14. [ <*1d * -9,7° (c=0,7, metil-alkohol). 37. példa [lS-/lű,2/3(Z),3(3,4űi/]-7-{3-[/(/(/fenil-szulfonil/-acetil)-amino/-aceti0-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il) -5-hepténsav előállítása 44,5 mg (0,9 millimól) 26. példa szerinti savat feloldunk 10 ml metanolban és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Az oldathoz hozzáadjuk 810 mg (körülbelül 2,7 millimól) oxon 10 ml vízzel készített oldatát. 196.779 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
