196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új -7-oxabicíkloheptán-szubsztituált diamidok előállítására, amelyek kardiovaszkuláris szerekként használhatók, például trombotikus betegségek kezelésére. Az új vegyületek (1) általános képletében, amelybe beleértjük bázisokkal készített sóikat és valamennyi sztereoizomerjüket is, m értéke 1,2, 3 vagy 4, A jelentése -CH=CH- csoport, n értéke 1,2,3,4 vagy 5, R jelentése (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilvagy karboxicsoport, p értéke 1,2,3 vagy 4, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ■> R2 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-amino-, fenil-fenil-csoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, hidroxi-fenil-, fenoxi-, fenil-(l —4 szénatomos alkil)-tio-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, (3)6 szénatomos cikloalkil>(l-4 szénatomos alkil)-tio-, fenil-tio-, feníl-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal helyettesített, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A sók szervetlen vagy szerves bázisokkal ismert módon alkotott sók. Az alkilcsoport kifejezés alatt akár egymagában, akár más csoport részeként, egyenes vagy elágazó szénláncú, a megadott szénatomszámtól függően metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, t-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil- vagy decilcsoportot és ezek különböző elágazó szénláncú izomerjeit értjük. Leírásunkban a cikloalkilcsoport kifejezés alatt akár egymagában, akár más csoport részeként telített ciklusos, 3-6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek közé tartozik a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. Leírásunkban a halogénatom kifejezés alatt klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot értünk, előnyös a klórés a fluoratom. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében m értéke 1 vagy 2, n értéke 1 vagy 4, R jelentése karboxicsoport,értéke 1, R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, így pentil-, hexilvagy heptilcsoport, vagy 1 -5 szénatomos alkoxicsoport, így pentoxicsoport, vagy 1—5 szénatomos alkil-amino-csoport, így pentil-amino-csoport, vagy fenil-tio-metil-csoport. A találmány szerint az (I) általános képletű alkilésztereket — azaz R (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport - úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű amint - p, m és n az előzőekben megadott, alkil 1 —4 szénatomos alkilcsoport - egy (VII) általános képletű savval - R1, R2, R3 és R*a fenti - reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott alkilésztert szabad sávvá - R karboxicsoport - hidrolizáljuk, illetve az R2 helyén lévő, fenil-tio-alkil-, illetve fenil-szulfinil-alkil-csoportot fenil-szulfmil-alkií-, illetve fenil-szulfinil-alkil-csoporttá oxidáljuk. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatásának körülményeit a (VI) általános képletű vegyületek előállítását is bemutató (A) és (B) reakcióvázlatokra hivatkozva a későbbiekben részletesen ismertetjük. A kapott (I) általános képletű észter szabad savvá történő hidrolízisét bázissal, így lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezzük, így a megfelelő alkálifémsót kapjuk, amelyet savval, például híg sósavval vagy oxálsawal kezelünk. A fenil-tio-, illetve fenil-szulfinilcsoportnak fenil-szulfinil- illetve fenil-szulfonilcsoporttá való oxidálását a kívánt terméktől függően egy vagy két mólégyenérték oxidálószerrel, például nátrium-petjodáttal vagy kálium-monoperszulfáttal (oxonnal) metanol jelenlétében végezhetjük. A következőkben ismertetett (A) és (B) reakcióvázlatokon a (VI) általános képletű vegyületet (VIA), illetve (VIB) képlettel jelöljük, ahol p=l, illetve p=2—4, Az (Ai) és (A2) reakcióvázlatok olyan, az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IA) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyeknek képletében p értéke 1, R jelentése COj-alkil. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy hidroxi-metil-csoportot tartalmazó rövidszénláncú alkilésztert, azaz (II) általános képletű vegyületet - előállításuk a 4 143 064 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon — tozilezünk tozil-klóriddal, piridin jelenlétében, így a megfelelő (IV) általános képletű tozilátot kapjuk, amelyet helyettesítési reakciónak vetünk alá dimetil-szulfoxidban oldva. és 90-100 °C-ra hevítve kálium-ftálimidjelenlétében, így (V) általános képletű ftálimidet kapunk. Az (V) általános képletű ftálimidet azután szelektív Wdrolizisnek vetjük alá úgy, hogy inert atmoszférában - így argonban - feloldjuk metilén-kloridban és etanolban, és vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk, így (VIA) általános képletű amint kapunk. A (VIA) általános képletű amint ezután karbonil-dimidazollal végrehajtott kapcsolási reakciónak vetjük alá az (Aj) reakcióvázlat szerint, a (VIA) általálános képletű savval reagáltatva közömbös szerves oldószer, — úgy mint tetrahidrofurán — és karbonil-diimidazol jelenlétében inert atmoszférában — úgymint argonban a (VIA) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyülethez viszonyítva körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 1,2-ig terjedő mólarányban alkalmazva, így az (IA) általános képletű amid-észter származék találmány szerinti vegyületet kapjuk. A (Bi), (Bj) és (B3), reakcióvázlatok olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó fIB) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyeknek képletében p értéke 2-4, R jelentése COj alkil. Ennek során (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű - ahol A jelentése -CH=CH- — aldehiddé alakítunk. Ezen belül olyan (ITI) általános képletű aldehidek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH=CH-, (II) általános képletű vegyületet Collins-oxidációnak vetünk alá, például króm-trioxiddal piridin ben. A (III) általános képletű aldehidet (IX) általános képletű aldehid - a képletben p értéke 2-4 előállítására használjuk fel homologizálási sorozat, például W; tting-reakció végrehajtásával (C6 Hj )3P=CHOMe-le], majd ezt követő hidrolízissel, ezt a reakciót (p-1)szer ismételjük. A (IX) általános képletű aldehidet - a képletben p értéke 2—5 — azután továbbalakítjuk (IB) általános képletű vegyületté — a képletben p ér196.779 5 10 15 20 25 . 30 35 40 45 50 55 60 2
