196772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-4H-3,1-benzoxazin-4-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szati készítmény lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony, például tabletta, kúp, pirula, kapszula, por, oldat, aeroszol, szuszpenzió stb. A gyógyászati készítmények előnyösen egységnyi dózist tartalmaznak, és így alkalmasak pontos adagok egyszeri beadására. A gyógyászati készítmények a gyógyszerkészítésnél szokásos egy vagy több vivőanyagot és egy (1) általános képletű vegyületet tartalmazzák, adott esetben gyógyhatású anyagok, segédanyagok stb. mellett. A szilárd gyógyászati készítményeknél a szokásos nem-toxikus szilárd vivőanyag lehet például gyógyászati minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szaccharin-nátriumsó, talkum, cellulóz, glukóz, szaccharóz, magnéziumkarbonát stb. A gyógyászati készítményt kúppá is alakíthatjuk, vivőanyagként például polialkilén-glikolt, így propilénglikolt használva. A folyékony gyógyászati készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot és adott esetben a segédanyagokat alkalmas vivőanyagban, például vízben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban stb. oldjuk vagy diszpergáljuk, és ilyen módon oldatot vagy szuszpeniót kapunk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény kisebb mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat, így nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffer anyagokat stb., például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nátrium-acetátot, trictanol-amin-oleátot stb. A gyógyászati készítmények előállítására alkalmazható módszerek a szakember számára ismertek vagy könnyen megismerhetők, lásd Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975. A beadásra alkalmas gyógyászati készítmény minden esetben olyan mennyiségben tartalmazza a hatőanyagot/anyagokat, amely enyhíti a kezelést igénylő tüneteket a kezelt személynél. A parenterális beadás általában befecskendezéssel történik, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán. A befecskendezhető készítmény cseppfolyós oldat vagy szuszpenzió, a beadás előtt folyadékban oldható vagy szuszpendálható szilárd anyag vagy emulzió lehet. A vivőanyag például víz, vizes nátriumklorid-oldat, dextróz-oldat, glicerin, etanol stb. Emellett a beadni kívánt gyógyászati készítmény nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat kisebb mennyiségben, így nedvesítő vagy emulgeáló szereket, pufferanyagokat stb., például nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot stb. A kezelést igénylő betegségtől függően előnyös az (1) általános képletű vegyületek orális vagy nazális (bronchiális) beadása. Az orális beadáshoz gyógyászatiig elfogadható, nem-toxikus készítményt állítunk elő a szokásos vivőanyag, például gyógyászati minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szaccharin-nátriumsó, talkum, cellulóz, glukóz, szaccharóz, magnéziumkarbonát stb. felhasználásával. Így oldatot, szuszpenziót, tablettát, pirulát, kapszulát, port, nyújtott hatású készítményt stb. készíthetünk. Ezek a gyógyászati készítmények 1—95% hatóanyagot, előnyösen 25-70% hatóanyagot tartalmaznak. Az orális és a tüdőt elérő nazális beadás aeroszol segítségével is történhet. Az aeroszol alakjában történő beadáshoz a hatóanyagot előnyösen finom 10 eloszlású alakban adagoljuk, felületaktív anyaggal és hajtógázzal együtt. A hatóanyag mennyisége az ilyen készítményben általában 0,01-20 tömeg%, előnyösen 0,04-1,0 tömeg%. A felületaktív anyag természetesen nem-toxikus, és előnyösen oldódik a hajtógázban. Az ezeknek a követelményeknek megfelelő, jellemző felületaktív anyagok a 6-22 szénatomos zsírsavak észterei vagy részleges észterei, például a kapronsav, oktánsav, laurinsav, palmitinsav, sztearinsav, linolsav, linolénsav, olesztearinsav vagy oleinsav alifás több-bázisú alkohollal vagy annak gyűrűs anhidridjével, így etilénglikollal, glicerinnel, eritrittel, arabittal, mannittal, szorbittal, a szorbitbó! származó hexitanhidridde 1 alkotott észtere (a szorbitán-észterek „Span” védjegyzett néven vannak kereskedelmi forgalomban). A felsorolt észterek polioxietilén- és polioxipropilén -származékait is alkalmazhatjuk. Vegyes észtereket, például vegyes vagy természetes glicerideket is használhatunk. Az előnyös felületaktív anyagok a szorbitán oleátjai, például az „Arlacel C” (szorbitán-szeszkvioleát), „Span 80” (szorbitán-monooleát) és „Span 85” (szorbitán-trioleát) védjegyzett néven ismert termékek. A felületaktív anyag 0,1-20 tömeg%, előnyösen 0,25—5 tömeg% mennyiségben lehet jelen a készítményben. A készítmény többi részét többnyire a hajtógáz alkotja. A cseppfolyósított hajtógázok környezeti körülmények között gázok, nyomás alatt azonban cseppfolyósodnak. Alkalmas cseppfolyósított hajtógázok például a legfeljebb 5 szénatomos alkánok, mint a bután és a propán, és előnyösen fluorozott vagy fluorozott és klórozott alkánok, amelyek a „Freon” védjegyzett néven vannak kereskedelmi forgalomban. A fentiek keverékeit is alkalmazhatjuk. Az aeroszol előállításához egy alkalmas szeleppel eIlárott tartályt megtöltünk a megfelelő hajtógázzal, amely a finom eloszlású hatóanyagot és a felületaktív anyagot tartalmazza. A készítmény alkotórészeit ílymódon emelt nyomáson tartjuk, amíg ki nem engedjük azokat a tartályból a szelep lenyomásával. Helyi kezeléshez a találmány szerinti készítmény vala nely (1) általános képletű vegyületnek hatékony mennyiségét tartalmazza a gyógyszerkészítéshez szokásosan használt vivőanyag/anyagok mellett. A készítmény előnyösen 0,1—10% hatóanyagot, különösen előnyösen 1—2% hatóanyagot tartalmaz. A készítmény fennmaradó hányadát a vivőanyagok képezik. A helyi kezelésre alkalmas készítményben a hatóanyag koncentrációja függ az alkalmazott (1) általános képletű vegyüld aktivitásától, a kezelést igénylő állapotától és a kezelt személytől. Helyi kezelésre általában krémeket, kenőcsöket, emulziókat, oldatokat stb. használunk. Például egy helyi kezelésre felhasználható kenőcsben a vivőanyag 15—45% mennyiségű, 16—24 szénatomos telített zsíralkohol, így cetilalkohol, sztearilalkohol, behenilalkoho! stb. és 45-85% mennyiségű gliko!szerű oldószer, így propilénglikol, polietilénglikol, dipropilénglikol és ezek elegyei. A kenőcs 0—15% lágyítószert, például polietilénglikolt, 1,2,6- -hexántriolt, szorbitot, glicerint stb., 0-15% kapcsolószert, például 16-24 szénatomos telített zsírsavat, így sztearinsavat, palmitinsavat, behénsavat, zsírsavamidot, így oleamidot, palmitamidot, s-iear-196.772 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
