196772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-4H-3,1-benzoxazin-4-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 amidot, behénamidot vagy egy 16—24 szénatomos zsírsav észterét, így szorbit-monosztearátot, polietilénglikol-monosztearátot, polipropilénglikolt, vagy más zsírsav, például olajsav vagy palmitinsav megfelelő monoészterét, továbbá 0-20% behatolást elősegítő szert, így dimetilszulfoxidot vagy dimetil-acetamidot is tartalmazhat.. A kezelés során az (1) általános képletű hatóanyagból beadott mennyiség természetesen függ a kezelt személytől, a kezelést igénylő állapot súlyosságától, a beadás módjától és az orvostól. A hatékony dózis azonban naponta 1 -100 mg/kg, előnyösen körülbelül 25 mg/kg. Egy átlagos, 70 kg testtömegű embernél ez naponta 70 mg — 7 g közötti hatóanyagot, előnyösen 1,5 g hatóanyagot jelent. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük anélkül, hogy ezzel korlátozni kívánnánk az oltalmi kört. 1. preparátum (II) általános képletű helyettesített antranilsavak előállítása A. 6-Etil-antranilsav előállítása A 6-etil-antranilsavat a 4-etil-antranilsawal együtt Baker módszerével állítottuk elő a J. Org. Chenv, 17, 141 (1952) szakcikkben leírt és az alábbiakban részletezett módon. (i) m-Etil-alfa-izonitrozo-acetanilid előállítása Keverő vei és hűtővel ellátott. 5 literes gömblombikba bemértünk 74,2 g klorál-dihidrátot és 900 ml vizet. Az oldathoz egymás után hozzáadtunk 107,2 g vízmentes nátriumszulfátot, 248 ml víz és 42 ml tömény sósav elegyében oldott 50 g m-etil-anilint, végül 412 ml vízben oldott 90,8 g hidroxil-anűn-hidrokloridot. A reakdóelegyet lassan felmelegítettük 45 perc alatt 95 °C-ra, majd a fűtőköpenyt eltávolítottuk, és a lombikot jeges fürdőben merítve gyorsan lehűtöttük szobahőmérsékletre. A nyers izonitrozo-acetanilidet vákuum alkalmazásával szűrtük és vízzel mostuk, majd továbbtisztítottuk az alábbiak szerint: A nyers izonitrozo-acetanilidet 500 ml 4 M nátriumhidroxid-oldatban oldottuk, választótölcsérbe töltöttük, és 3x300 ml éterrel mostuk. A lúgos fázist aktív szénnel kezeltük, Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, és tömény sósavval erősen megsavanyítottuk. A kivált m-etil-alfa-izonitrozo-acetanilidet szűrtük, és vákuumban szárítottuk, op.: 140— -142 °C. (ii) 4-Etil- és 6-etil-izatin előállítása 370 ml tömény kénsav és 30 ml víz elegyét 1 literes gömblombikban 60 °C-ra melegítettük. Az oldathoz 64 g m-etil-alfa-izonitrozo-acetanilidet adtunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 60 és 65 °C között maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percig 80 °C-on tartottuk, majd a lombik tartalmát leíiutöttük szobahőmérsékletre, és a térfogata 8-10-szeresének megfelelő mennyiségű jégre öntöttük. Fél órán át állni hagytuk, majd a nyers izatinelegyet szűrtük, vízzel jól átmostuk. A nyersterméket körülbelül 300 ml 3 M nátrium-hídroxid-oldatban oldottuk vízfürdőn történő melegítés közben, aktív szénnel kezeltük és Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük. Tömény sósavval 6—7 közötti pH-ér tékre savanyítva ragacsos anyag képződött. Ezt Celite szűrési segédanyagon keresztül történő szűréssel távolítottuk el. Az oldatot pH=4 értékre savanyítottuk, a 4-etil-izatint szűrtük, vízzel mostuk. 14,6 g 4-etil-izatint kaptunk, op.: 128-136 °C. A lehűtött szűrletet tömény sósavval erősen megsavanyítottuk, és a kivált anyagot szűrtük. 16,4 g 6- -etil-izatint kaptunk, op.: 171-173 °C. Termelés: 28%. (iii) 4-Etil-antranilsav előálh'tása 500 ml-es lombikba bemértünk 16,84 g 6-etil-izatint, hozzáadtunk 216 ml 1,5 M nátriumhidroxid-oldatot, és keverés közben az elegyet 50 °C-ra melegítettük. A melegítést megszüntettük, és az oldathoz 24 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adtunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50—65 °C között maradjon. Hagytuk, hogy a reakcióelegy lassan lehűljön szobahőmérsékletre, majd tömény sósavval pH= 4 értékig savanyítottuk. A kivált terméket szűrve 8,93 g 4-etil-antranilsavat kaptunk, op.: 117 -120 °C. ( v) 6-Etil-antramlsav előállítása 9,6 g 4-etiI-izalint a fenti (iii) pontban leírt módszerrel oxidáltunk. 7,3 g 6-etil-antranilsavat kaptunk, op.: 99—104 °C B. Hasonló ínódon állíthatók elő, m-etil-anilin helyett más anilinekből kiindulva, az alábbi vegyületek; 6-butil-antranilsav, 6-metil-anfranilsav, 4- metoxi-6-metil-antranilsav. C. 5-Alkoxí-antranilsav cs 5-alkiltio-antranilsav előállít. ísa Az 5-metoxi-antranilsavat és az 5-metiltio-antranilsavat J. W. Tilley, J. Kudless és R. W. Kierstead eljárásával állítottuk elő [Organic Preparations Procedure Int., 13 (3-4), 189-196 (1981)]. Hasonló módon készítjük a következő vegyületeket: 5 etoxi-antranilsav, 5 (n-butoxi)-antranilsav, ’ 5 izopropoxi-antranilsav, 5- etiltio-antranilsav, 5-metiltio-antranilsav, 5 (n-propiltio)-antranilsav. D. 4-(N,N-dimetil-amino>antranilsavat D.H. Klaubert, J. H, Sellstedt, C. J. Guinosso, R. J. Capctola és J. S. C. Bell eljárásával állítottuk elő [J. Med. Client., 24 , 742 -748 (1981)]. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 4{N,N-dietil-amino)-antranílsav és 4 [N,N-di(n-propil)-amino]-antranilsav. II. preparátum A (III) általános képletű klór-hangyasav-fenil-alkil- és -alkilészterek előállítása A. KIór-hangyasav-(n-butil)-észter előállítása Vízmentes éterbe foszgént vezetünk telítődésig (15—20 tömeg/térfogat%). 50 ml vízmentes éterben oldott 10 g n-butil-alkoholt 1,1 mól éteres foszgén-oldattal kezeltünk szobahőmérsékleten, a reakció leját szódásáig. Az oldószert vákuumban le párolva kvantitatív termeléssel kaptunk klór-hangyasav■(n-butil>észtert. A klór-hangyasav-észterek előállításánál a kapott vegyületeket desztillálással tisztítottuk, erre azonban nincs szükség a következő gyűrűzá196.772 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
