196772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-4H-3,1-benzoxazin-4-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Az (1) általános képletű vegyíiletek savaddíciós sói a megfelelő szabad bázissá alakíthatók egy alkalmas bázis, például káliunikarbonát vagy nátriumhidroxid sztöchiometriás mennyiségével, általában víztartalmú oldószer jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A felszabadított bázist a szokásos módszerekkel különítjük el, például szerves oldószerrel történő extrakcióval. Az (I) általános képletű vegyíiletek savaddíciós sói egymásba átalakíthatok, felhasználva a sók eltérő oldhatóságát, a savak eltérő illékonyságát vagy savasságát, vagy olymódon, hogy a savaddíciós sót megfelelő alakban lévő ioncserélő gyantával kezeljük. Például úgy járhatunk el, hogy az (1) általános képletű vegyület egy savaddíciós sóját olyan savval reagáltatjuk, amelynek a pKa értéke kisebb, mint a kiindulási só savkomponense. Ehhez ezt a kisebb pKa értékű savat kis feleslegben vesszük a sztöchiometriás mennyiséghez képest. Az átalakítást 0 °C és közegként alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. összefoglalva, az (1) általános képletű vegyületeket a következő zárólépések alkalmazásával állíthatjuk elő: I. A (11), (VI) vagy (Vll) általános képletű vegyületet az (1) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. II. Egy (IA) általános képletű nitrovegyületet az (IB) általános képletű vegyületté alakítunk, és egy (1B) általános képletű vegyületet (1BX) általános képletű vegyületté alkilezünk. III. Egy (1B) általános képletű aminovegyületet (IC) általános képletű vegyületté acilezünk, IV. Egy (1B) általános képletű vegyületet karboalkoxilezéssel egy (ID) általános képletű vegyületté alakítunk. V. Egy (1B) általános képletű vegyületet (1E) általános képletű vegyületté alakítunk. VI. Egy (I) általános képletű vegyületet halogénezéssel (IFj) vagy (1F2) általános képletű vegyületté alakítunk. VII. Egy (1) általános képletű vegyületet, ahol R’ monohalogén- (kisszénatomszámú alkil)-csoport, (ICi) általános képletű vegyületté alakítunk. Vili. Egy (IFO általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal (IG2) általános képletű vegyületté alakítunk. 'IX. Egy (1G2) általános képletű vegyületet 1,8- -diazabiciklo[5,4,0’]undec-7-énnel és egy alkil-aldehiddel (1G3) általános képletű vegyületté alakítunk. •Alapvető laboratóriumi vizsgálatokkal kimutattuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek sokféle fiziológiás enzimet gátolnak, különösen a szerinproteázokat, beleértve a humán leukocitaelasztázt, a humán trombint, a humán urokinázt, a sertésakrozint, a sertéspankreatinelasztázt, a szarvasmarhakatepszin B-t, a szarvasmarhakimotripszint és a szarvasmarhatripszint. Ennek megfelelően az (1) általános képletű vegyületeket, illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeket felhasználhatjuk olyan fiziológiás állapotok és betegségek gátlására vagy szabályozására vagy megakadályozására, amelyekről tudjuk, hogy szerepet játszanak bennük az enzimek, felhasználhatjuk továbbá őket fogamzásgátlás céljára. Egyre több ismeret áll rendelkezésre arról, hogy mi a szerepük az enzimeknek soféle betegségnél. A szakirodalmat például az alábbi újabb kiadványok tekintik át: „ Protein Degradation in Health and Disease”, Ciha Foundation Symposium 75, Excerpta Medica, Amsterdam, 1980, „Proteinases in Mammalian Cells and Tissues”, A, J. Barrett szerkesztésében, North Holland Publishing Company, Amsterdam, 1977, és „Proteases and Biological Control”, E. Reich, D. B. Rifkin'és E. Shaw szerkesztésében, Cold Spring Harbor Laboratory,, 1975. Kísérleti bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozólag, hogy számos enzim szerepet játszik a fiziológiai folyamatokban és a betegségekben. A plazminogénaktivátor (PA), amely egy szerinproteáz, kiváltja a plazminogén átalakulását plazminná, ez utóbbi felelős a fibrinolízisért. Ennek a folyamatnak több, szabályozott helyi proteolízist igénylő rendszernél van jelentősége, ideértve a gyulladást [J. D. Vassallí és munkatársai, Cell, 8, 271 (1976)], valamint a sejtvándorlást és a szövetmode-le zést [J. E. Valinski, Cell, 25, 471 (1981)]. A plazminogénaktivátor termelése és kiválasztása egyes emberen fellépő megbetegedésekkel is kapcsolatban van, mint amilyen az artritisz [Neats és munkatársai, Nature (London), 286,891 (1980), Hamilton és munkatársai, J. Exp. Med., 155, 1702 (1982)], továbbá transzformált fenotípusok kifejezésével [D. B. Rifkin és munkatársai, Proteases and Biological Control, szerkesztő D. Rifkin, E. Reich, E. Shaw, Cold Spring Harbor, 1975,841-847], Jelentős mennyiségű tapasztalat mutat arra, hogy a plazminogénaktivátor (például az urokináz), a leukocitaelasztáz és/vagy a hasonló enzimek szerepet játszanak a daganatsejt-metasztázisban [Salo és munkatársai, Int. J. Cancer, 30, 669-673 (1973), Kao és munkatársai, Biochem. Biophys., Res. Comm., 105, 383-389 (1982), Powers, J. C., Modofication of Proteins, szerkesztő R. E. Feeney és J. R. Whitaker, Adv. Chem. Ser. 198, Amer. Chem. Soc., Wash., D.C., 347-367 (1982)]. Ez arra mutat, hogy a találmány szerinti vegyületek metasztázis elleni aktivitással rendelkeznek. Más bizonyítékok arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületek parazitaellenes hatással rendelkeznek [Aoki, T. és munkatársai, Mól. Biochem. Párásítói., 8,89-97 (1983)]. A tüdőemfiszema olyan betegség, amelyet a tüdő rugalmasságának növekvő mértékű csökkenése jellemez. Ez annak a következménye, hogy károsodik a tüdő elasztinja és alveolusza. Elterjedt nézet az, hogy a tüdőparenkimában bekövetkező, a károsodással járó változásokban nagyrészt a tüdő összekötő szövetében fennálló, korlátozás nélküli proteolitikus aktivitásnak van szerepe [A. Janoff, Chest, 83, 54-58 (1983)]. Több proteázról is kimutatták, hogy en fiszémaszerű elváltozásokat váltanak ki az állatok tüdejében [V. Marco és munkatársai, Am. Rev. Respir. Dis., 104, 595-8 (1971), P. D. Kaplan, J. Lab. Clin. Med., 82, 349-56 (1973)]. így a humán leikocita elasztáz emfiszémát hoz létre állatokon [A. Janoff, fentebb idézett mű, 115,461—78 (1977)]Egy elasztázinhibitor profilaktikus adagolása jelentősen csökkenti az elasztázzal kiváltott emfiszémát hörcsögökön [J. KJeinerman és munkatársai, fentebb idézett mű, Am. Rev. Respir. Dis., 121, 381-7 (1980)]. Úgy tűnik, hogy a leukocitaelasztáz és a gyulladás 196.772 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
