196772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-4H-3,1-benzoxazin-4-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 vagy helyettesítetlen antranilsav vagy származékának gyűrűzárásával állítjuk elő. A gyűrűzárást előnyösen úgy vitelezzük ki, hogy a kiválasztott antranilsavat 3-5 mólekvivalens, célszerűen körülbelül 4 mólekvivalens mennyiségű halogén-hangyasav-fenil-alkil-észterrel vagy -alkil-észterrel, előnyösen egy C1C00X általános képletű klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk, ahol X jelentése a fenti. A reakció bázikus szerves oldószerben, így trietilaminban, vagy előnyösen piridinben megy végbe, általában szobahőmérsékleten 0,5-20 óra alatt, előnyösen 1-10 óra alatt. Az (1A’) általános képletű végterméket önmagában ismert módon különítjük el. A találmány szerinti eljárásnál képződő végtermékek és közbenső termékek elkülönítését és tisztítását bármilyen alkalmas elkülönítő vagy tisztító módszerrel végezhetjük, például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiásan, vékonyrétegkor matográfiásan, vastag-rétegkromatográfiásan vagy ezeknek kombinálásával. Ezeket a módszereket közelebbről a példákban mutatjuk be. Magától értetődik azonban, hogy más, ezekkel egyenértékű elkülönítő vagy tisztító módszereket is alkalmazhatunk. A helyettesítetlen antranilsav a kereskedelemből könnyen beszerezhető, és a származékai egyszerűen előállíthatok. A (II) általános képletű szubsztituált antranilsavak vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. Kereskedelemből hozzáférhető antranilsav-származékok például a következők: metil-antranilsav, 4-nitrb-antranilsav és 4,5-dimetoxi-antranilsav. A kereskedelemből hozzáférhető antranilsav-származékok jegyzékét az alábbi kiadvány tartalmazza: Chem. Sources-U.S.A., 24. kiadás, 1983, Directories Publishing Company, Inc., Ormond Beach, Florida. Azok a megfelelően helyettesített antranilsavak és antranilsav-származékok, amelyek a kereskedelemből nem szerezhetők be, könnyen előállíthatok önmagukban ismert módszerekkel. Alkalmas módszereket ismertetnek például a következő szakcikkel: B. R. Baker és munkatársai, J. Org. Chem., 17, 141 (1952), L. A. Paquette és munkatársai, J. Am Chem. Soc., 99, 3734 (1981). Az első módszeméi egy izatint állítanak elő helyettesített anilin-származékból, majd az izatin oxidálásával nyerik az antranilsavat. A második módszer szerint a megfelelő aromás nitrovegyületet redukálják antranilsavvá. Ezeket a módszereket az 1. preparátumnál mutatjuk be részletesebben. A (111) általános képletű halogén-hangyasav-(fenil-alkil)- és -alkil-észterek vagy a kereskedelemből beszerezhetők, vagy jól ismert, illetve a kémiai szakirodalomból könnyen hozzáférhető módszerekkel előállíthatok. Kereskedelemből beszerezhető klór-hangyasav-észterek például a következők: klór-hangyasav-benzilészter, klór-hangyasav-metilészter, klór-hangyasav-ctilészter, klór-hangyasav-n-butil-észter, klór-hangyasav-izobutjlészter stb. Azokat az alkalmas klór-hangyasavésztereket, amelyek a kereskedelemből nem szerezhetők be, ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ilyenek például a következők: D.H.R. Barton és munkatársai, J. Chem. Soc., 18, 55—1857 (1968), K. Kurita és munkatársai, 3. Org. Chem., 41,2070— -2071 (1976). Az első módszernél egy megfelelő alkoholt foszgénncl kezelnek közömbös oldószerben, például vízmentes éterben. Ezt a módszert részletesebben a II. preparátumnál mutatjuk be. A második eljárásnál egy alkalmas alkoholt klór-hangyasav-(triklór-metil)-észterrel (difoszgén) reagáltatunk vízmentes dioxánban, forrásponton. A (I1IA) általános képletű ortokarbonsav-észterek ismert vegyiiletek. B. Az R” helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyiiletek - (1B) általános képletű vegyiiletek Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol az R” szubsztituensek jelentése aminocsoport (a továbbiakban ezeket (IB) általános képletű vegyületeknek nevezzük), előnyösen úgy állíthatjuk elő, amint azt a B. reakcióvázlat szemlélteti. Amint a B. reakcióvázlatról kitűnik, egy (1A) általános képletű, nitrocsoporttal helyettesített 2- -hidroxi4H-3,l -benzoxazin-4-on-származékot redukcióval alakítunk át az (I) általános képletű aminovegvületté. A redukciót előnyösen hidrogénezéssel végezzük. Különösen előnyös módszer a transzfer-hidrogénezés. A transzfer-hidrogénezés aromás oldószerben, például benzolban vagy toluolban avagy tetrahidrofuránban megy végbe, 10%-os palládium/ /szén katalizátor jelenlétében, ahol a hidrogéndonor ciklohexán, a reaikcióelegy forráspontján , 1—5 óra alatt, előnyösen 3 óra alatt. A képződő (1B) általános képletű végterméket a szokásos módon különítjük el. Az (1A) általános képletű, nitrocsoporttal helyettesített benzjoxazinon a fentebb ismertetett eljárással állítható elő. B. x Az R” helyén dialkil-anúno-csoport^t tartalmazó (1) általános képletű vegyiiletek — (1B ) általános képletű vegyiiletek Az (IBX) általános képletű vegyiiletek előállítását a C. reakdóvázlat szemlélteti. A vegyületeket előnyösen hagyományos alkilezéssel állítjuk elő. Az (IB) általános képletű vegyületet kisszénatomszámú alkilcsoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatjuk, amely az alkil - kilépő csoport általános képlettel jellemezhető, ahol a kilépő csoport halogénatom vagy egy szulfoniloxicsoport. Az alkilezést bázikus körülmények között vitelezzük ki annak érdekében, hogy megkössük az alkilezés folyamán képződő savat. E találmány szerinti eljárásváltozat egy előnyös foganatosítási módja szerint az (IB) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben oldjuk, és hozzáadjuk az alkilezőszert. A felszabaduló sav, például hidrogénhalogenid megkötésére olyan bázist alkalmazunk, amely nem alkilezhető. A reagáltatást —20 és iOO °C közötti hőmérsékleten, vagy a reakcióelegy forráspontján vitelezzük ki. C. Az R" helyén -CHCOR2 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyiiletek — (IC) általános képletű vegyiiletek Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol az R” szubsztituens egy -NHC0R2 általános képletű amidcsoprot (a következőkben ezeket (IC) általános képletű vegyiileteknek nevezzük) előnyösen állíthatjuk elő az aminccsoporttal helyettesített megfelelő (IB) általános képletű vegyületből a D. reakcióvázlat szerint. A fentebb ismertetett módon előállított (IB) általános képletű amino vegyületet 1-3 mólekvivaíens 196.772 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
