196772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-4H-3,1-benzoxazin-4-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 mennyiségű alkalmas (IV) általános képletű acilezőszerrel, például egy (IVs) általános képletű savanhidriddel reagáltatjuk közömbös szerves oldószer, például diklór-metán vagy tetrahidrofurán jelenlétében vagy távollétében, A reakció szobahőmérsékleten megy végbe, 15 perc és 3 óra közötti ideig, rendszerint 1 óra alatt. A képződő (IC) állalános képletű végterméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Az (IC) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott (1VX) általános képletű savanhidridek vagy a kereskedelemből hozzáférhetők, vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. Kereskedelemből beszerezhető savanhidrid például az ecetsavanliidrid, propionsavanhidrid, vasjsavanhidrid stb. A kereskedelemből hozzáférhető savanhidridek jegyzéke az alábbi kiadványban szerepel; Chem. Sources-U.S.A., 24. kiadás, 1983, Directories Publishing Company, Inc., Ormond Beach, Florida. Azokat a savanhidrideket, amelyek a kereskedelemből nem hozzáférhetők, könnyen előállíthatjuk a szakember számára ismert módszerekkel. Alkalmas módszer például közvetlen vízelvonás savakból, vagy savkloridok és karbonsav-alkálifémsók reagáltatása a reakciókomponenesek összekeverésével és a képződő savanhidrid kidesztillálásával [Preparative Organic Chemistry, szerkesztő; G. Hilgetag és A. Martini, 287—390. oldal, John Wiley and Sons, New York — London — Sydney — Toronto (1972)]; Ezeket a módszereket a III. preparátumban mutatjuk be közelebbről. Természetesen a savanliidridek helyett más acilezőszereket is használhatunk, például savkloridokat vagy szabad savak észtereit, D. Az R” helyén -NHCOOR2 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — (1D) általános képletű vegyületek Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek R”szubsztituensként egy-NR‘COOR2 általános képletű csoportot tartalmaznak, a megfelelő (IB) általános képletű aminovegyületből állíthatjuk elő az E. reakcióvázlat szerint. Az átalakításnál a fentiek szerint előállított (IB) általános képletű vegyületet 1—3 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1,5 mólekvivalens mennyiségben vett halogénhangyasav-fenil-alkil- vagy alkilészterrel, célszerűen egy (III) általános képletű klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk. (A különféle (111) általános képletű vegyületek hozzáférhetőségével és előállítási módszereivel fentebb már foglalkoztunk.) A reakció közömbös oldószerben, például diklórmetánban vagy tetrahidrofuránban megy végbe, tercier-amin, így trietilamin vagy — előnyösen — piridin jelenlétében, 10 -J0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—3 óra, rendszerint 2 óra alatt. A képződő (1D) általános képletű végterméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Halogén-hangyasav-észterek helyett (IMA) általános képletű ortokarbonsavésztert is használhatunk. E. Az R”'helyén -NHCONÍR1)^ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — (IE) általános képletű vegyületek Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek az R” szubsztituens helyén egy -NHCON(Rl)2 általános képletű csoportot tartalmaznak (a továbbiakban ezeket (IE) általános képletű vegyületeknek nevezzük), a megfelelő (IB) általános képletű aminovegyületekből állíthatjuk elő az F. reakcióvázlat szerint. Az (IB) általános képletű, aminocsoporttal szubsztituált vegyületet közömbös oldószerben, például benzolban vagy tetrahidrofuránban 0,5-1, előnyösen 0,75 mólekvivalens mennyiségű klór-hangyasav-{lriklór-metil)-észterrel vagy foszgénnel reagáltatjuk 15-60 percig, előnyösen körülbelül 30 percig. A képződő karbamil-klorid-származékot ezután elkülönítés nélkül kezeljük 5-10, előnyösen 7,5 mólekvivalens mennyiségű alkalmas primer vagy szekunder alkíl aminnal 15-60, általában körülbelül 30 percig. A képződő (IE) általános képletű végterméket önmagukban ismert módszerekkel különítjük el. F Az R’ helyén halogén-(kisszénatomszámú alkil> -csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — (1F) általános képletű vegyületek Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan R’ szubsztituenst tartalmaznak, amely kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, mono- vagy dihalogénezhctjük benzilcsoportnak megfelelő helyzetben N-halogén-szukcinimiddel, például N-bróm-szukdnimiddel, AIBN [2,2’-azo-bisz(izovajsavnitril)] jelenlétében. Ekkor vagy az (IFx) általános képletű monohalogén-vegyületet, vagy az (IF2) általános képletű dihalogénvegyületet kapjuk. Általában csak katalitikus mennyiségű AIBN-t használunk. Ezt az eljárást a G. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a halogénezést N-bróm-szukcinimiddel végezzük, azonban N-klór-szukcini midet vagy N-jód-szukcinimidet is használhatunk. A G. reakcióvázlat természetesen csak illusztrálja ezt az eljárást. A halogénezési reakciót közömbös oldószerben, például széntetrakloridban vitelezzük ki, a reakcióelegy forráspontján, 2-4 órán át, majd a terméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Ha például egy mólekvivalens mennyiségű N-bróm-szukcinimidet használunk, akkor az (IFt) általános képletű monobróm-vegyület a főtermék. Ha viszont két mólekvivalens mennyiségű N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk, akkor az (1F2) általános képletű dibróm-vegyületet kapjuk főtermékül. Ez a találmány szerinti eljárásváltozat alkalmazható abban az esetben, ha (I) általános képletű 5-(halogén-alkiI)-benzoxazin-4-on-származékokat kívánunk előállítani. G. Az R’ helyén kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol R’ jelentése kisszénatomszámú alkenilcsoport vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, a megfelelő (IFj) és (IQ) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a H. reakcióvázlat szerint. Az (IFj), (IGi) és (1G2) általános képletben (R")a jelentése hidrogénatom. Az (IG2) általános képletben R3 az alkenil-szubsztituens fennmaradó telített része. A H. reakcióvázlaton a kettőskötést az 1. és 2. szénatom között tüntettük fel, azonban más egyenes vagy elágazó láncú allkéncsoportot is kialakíthatunk a H. reakcióvázlat módszerével egy megfelelő (1G2) általános képletű trifenil-foszfinintermedierből. Amint az a H. reakcióvázlaton látható, az (IFj) általános képletű vegyület alacsony hőmérsékleten lép reakcióba a lítium-dialkil-kupráttal, és átalakul az (lGj) általános képletű vegyüietté. A reakciót rendszerint étertípusú oldószerben, előnyösen vízmentes 196.772 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
