196772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-4H-3,1-benzoxazin-4-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 2-hidroxi4H-3,l-benzoxazin4-on-származékok, továbbá hatóanyagként ilyen vegyületekct tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vcgyületek szerin-proteáz-inhibitor hatással rendelkeznek, s a gyógyászati készítmények e hatás alapján emberek és állatok kezelésére használhatók fel. A találmány a (Vili) általános képletű 4H-3.1- -benzoxazin-4-on 2-alkoxi-helyettesített származékainak előállítására vonatkozik. A 2-etoxi4H-3,l-benzoxazin-4-on ismert az 1.389.128. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból és a megfelelő 2.241.012. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból. Néhány 4H-3,l-benzoxazin4-on-származék enzimgátló hatással rendelkezik. Teshima és munkatársai kimutatták, hogy különféle 2-alkil4H-3,l-benzoxazin4-on-származék enziminhibitorok [J. Bioi. Chein. 257, 5085-5091 (1982)]. A 4H-3,1- -benzoxazin-2,4-dionról megállapították, hogy van bizonyos enzimgátló hatása [Moorman, A. R. és Abeles, R. H„ J. Amer. Chem. Soc., 104, 6785—6786 (1982)]. Feltételezik, hogy a 2-etoxi4H-3,l-benzoxazin4-on és a 2-(trifluor-metil)4H-3,l-benzoxazin4-on gátolja a kimotripszint [Hedstrom és munkatársai, Biochemistry, 23,1753—1759 (1984)]. Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű 2-hidroxi4H-3,l-benzoxazin4-on-származékok - biológiailag aktív enzimgátlók, különösen a szerin-proteázokat gátolják. Az (I) általános képleten belül több vegyületcsoport is előnyös. Ennek megfelelően a találmány az alábbi vegyület cső portok előállítására terjed ki (1.—32. vegyületcsoport): 1. Új (I) általános képletű vegyületek, ahol R’jelentése hidrogénatom, kisszénatomszámú alkilcsoport, kisszénatomszámú alkenilcsoport vagy kisszénatomszámú mono- vagy dihalogénezett alkilcsoport, R’, jelentése kisszénatomszámú alkoxicsoport, kisszénatomszámú alkiltiocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, di(kisszénatomszámú alkil)-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkanoil)-amino-csoport, vagy di(kisszénatomszámú alkil)-ureido-csoport, X jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, a értéke 0, 1 vagy 2, ahol kisszénatomszámú csoporton legfeljebb 4 szénatomos csoportot értünk, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése etilcsoport, akkor a benzoxazingyűrűhöz legalább egy R’ vagy R” szubsztituens kapcsolódik. 2. Olyan, a fenti 1. csoportba tartozó új (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése benzilcsoport. 3. Olyan, a fenti 1. csoportba tartozó új (1) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport. 4. Olyan, a fenti 3. csoportba tartozó (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése etilcsoport. 5. Olyan,_a fenti 2., 3. vagy 4. csoportba tartozó (1) általános képletű vegyületek, ahol a értéke 0. 6. Olyan, a fenti 2., 3. vagy 4. csoportba tartozó (1) általános képletű vegyületek, ahol a értéke 1 vagy 2. 7. A fenti csoportok bármelyikébe tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport. 8. A fenti 1-6. csoportok egyikébe tartozó olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol R’jelentése hidrogénatom. 9. A fenti 2., 3., 4., 6., 7. vagy 8. csoportba tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R” jelentése kisszénatomszámú alkoxicsoport, kisszénatomszámú alkiltiocsoport, aminocsoport, di(kisszénatomszámú alkil)-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkoxi>karbonil-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkanoilj-amido-csoport vagy di(kisszénatomszámú alki!)-ureido-csoport, 10. A fenti 9. csoportba tartozó olyan előnyös (1) általános képletű vegyületek, ahol a kisszénatomszámú csoport 1 vagy 2 szénatomos csoport. 11. A fenti 9. vagy 10 csoportba tartozó olyan előnyös (1) általános képletű vegyületek, ahol az R” szubsztituens 7-es helyzetű. 12. A fenti 11. csoportba tartozó azon (1) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése hidrogénatom, értéke 2 és R” jelentése 6-os és 7-es helyzeti' metoxicsoport, azaz 2-benziloxi-6,7-dimetoxi- 4H 3,l-benzoxazin4-on. 13. A fenti 8. csoportba tartozó azon vegyület, ahol az (1) általános képletben a értéke 0, és X jelentése benzilcsoport, azaz a 2-benziloxi4H-3,l-benzoxazin4-on. 14. A fenti 7. csoportba tartozó azon vegyület, ahol az (1) általános képletben R’ jelentése etilcsoport, X jelentése etilcsoport és a értéke 0, azaz a 2- -etoxi-5Hetil4H-3,l-benzoxazin4-on. 15. A fenti 7. csoportba tartozó azon vegyület, ahol R’jelentése metilcsoport, X jelentése etilcsoport és a értéke 0 az (1) általános képletben, azaz a 2-etoxi-5-metil4H-3,l-benzoxazin4-on. 16. A fenti 7. csoportba tartozó azon vegyület, ahol az (1) általános képletben R’ jelentése n-propil-csoport, X jelentése etilcsoport és a értéke 0, azaz a 2-etoxi-5-(n-propil)4H-3,l-benzoxazin4-on. 17. A fenti 7. csoportba tartozó azon vegyület, ahol az (I) általános képletben R’ jelentése izopropilcsoport, X jelentése etilcsoport, a értéke 0, azaz a 2 -et o xi-5 -izopro pil 4 H-3,1 -benzoxazin4 -on. 18. A fenti 5. vagy 6. csoportba tartozó olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport. 19. A fenti 18. csoportba tartozó olyan előnyös (1) általános képletű vegyületek, ahol R’, jelentése kisszénatomszámú alkoxicsoport, kisszénatomszámú alkiltiocsoport, aminocsoport, di(kisszénatomszámú alki!)-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-csoport, (kisszénatomszámú alkanoil)-amido-csoport vagy difkisszénatomszámú alkil)-ureido-csoport. 20. A fenti 19. csoportba tartozó olyan különösen előnyös (1) általános képletű vegyületek, ahol a kisszénatomszámú csoportok 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. 21. A fenti 8. csoportba tartozó azon (1) általános képletű vegyület, ahol a értéke 1, R’, jelentése 6-metilmerkapto-csőport és X jelentése etilcsoport, azaz a 2-etoxi-6-metilmerkapto4H-3,l-benzoxazin4-on. 2.2. A fenti 8. csoportba tartozó további előnyös vegyület, ahol az (1) általános képletben a értéke 1, R’, jelentése 6-dimetilamino-csoport és X jelentése etilcsoport, azaz a 2-etoxi-6-dimetilamino4H-3,l-196.772 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
