196770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrazol-5-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
1 2 nrányt, ezek azonban a találmány körét semmi módon nem korlátozzák. A hőmérsékleteket Celsius-fokban adtuk meg. Az (1) általános képletű vegyületek, ill. ezek sóinak a találmány szerinti eljárással való előállításánál a kitermelések az elméleti értéknek általában mintegy 20 és mintegy 80%-a közöttiek, semmiképpen nem zárható azonban ki, hogy a kitermelések a találmány szerinti eljárás optimalizálása esetén megjavulhat. 1. példa 12,8 g (19,1 mmól) N- 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenil -l-(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamid 250 ml trifluor-ecetsavval és 25 ml anizollal készült oldatát 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, kb. 300 ml éterrel, valamint 400 ml petroléterrel elegyítjük és a kristályokat leszűrjük. Az így kapott N- (3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamidot, [melynek op.-ja: 155-158 °C, 1H-NMR-spektruma (6 TMS-sel szemben, DMSO-d6): 0,85 (triple«, 3H), 1,45 (multiple«, 2H), 2,25 (szingulett,- 3H), 4,0-4,7 (multiple«, 4H), 5,90 (multiple«, 1H), 6,65 (dublett, 1H), 7,30 (szingulett, 1H), 7,55 (szingulett, 1H), 7,85 (dublett, 1H), 10,75 (szingulett, 1H), 12,80 (szingulett, 1H)], 100 ml acetonban oldjuk és 10 ml acetonban oldott egy ekvivalens trietanol-aminnal elegyítjük. Éter hozzáadása után kristályosodás áll be. így az N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenil j -111-tetrazol-5-karboxamid trietanol-ammónium-sóját kapjuk, melynek op.-ja: 76 0 (bomlik). Analóg módon kapjuk, kündulva az N-{3-(3-(4- -acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-klór-6-metiI-fenil}-l-(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidból az N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-4-klór-6-metil-fenil j -1 H-tetrazol-5-karboxamidot, olaj, lH-NMR-spektrum (S TMS-sel szemben, DMSO-dé): 0,85 (triplett, 3H), 1,45 (multiple«, 2H), 2,25 (szingulett, 3H), 2,55 (multiple«, 2H), 2,60 (szingulett, 3H), 4,0-4,7 (multiple«, 4H), 5,90 (multiple«, 1H), 6,65 (dublett, 1H), 7,25 (szingulett, 1H), 7,35 (szingulett, 1H), 7,85 (dublett, 1H), 10,70 (szingulett, 1H), 12,80 (szingulett, 1H), és ennek trietanol-ammónium-sóját. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állítjuk elő: 16,2 g (70 mmól) 2-bróm4-metil-5-nitro-fenol 130 ml etanollal készült oldatát 0,32 g (7,4 mmól).55%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióvaj elegyítjük. Visszafolyató hűtő alkalmazásával ezután két óra alatt hozzácsepegtetjük 18,4 g(73,5 mmól)4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenon 150 ml etanolos oldatát. Ezután még 8 órán keresztül melegítjük viszszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióterméket lehűtjük, vákuumban kb. 100 ml-re bepároljuk és jégre öntjük. A vizes fázist hígított sósavval megsavanyítjuk, és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Éterből átkristályosítjuk és a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- •propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]4-bróm-6-meti!-nitro-benzolt kapjuk, melynek op.-ja: 104-106 °C. Analóg módon nyerjük a 3-[3^3-acetil-3-hidroxi-2- propil-fenoxi)-2- hidroxi-propil-oxi]4-klór-6-nitro-benzolt, op.: 103-105 °C, (2-klór4-metil-5-nitro-fenolból kiindulva). 23,3 g (48,3 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)- 2-hidroxi-propil-oxi]4-bróm-6-metil-nitro-benzol 240 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,0 g Raney-nikkelt adunk és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szürletet vákuumban besűrítjük, éterrel felvesszük és a kivált kristályokat leszűrjük. így 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]- 4-bróm-6-metil-anilint kapunk, melynek op.-ja: 78—80 °C. Analóg módon kapjuk, kiindulva 3-[3-(4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi)- 2-hidroxi-propil-oxi]4-klór-6-metil-nitro-benzolból a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)- 2-hidroxi-propil-oxi]4-klór-6-metil-anilint, melynek op.-ja: 94—95 bC. 10,6 g (38,8 mmól) kálium-[l-(4-metoxi-benzil> -tetrazol]-5-karboxilátot 170 ml benzolban és 1 fe5 ml piridinben szuszpendálunk és hozzáadunk 0—5 6 között 3,38 ml (38,8 mmól) oxalil-kloridot és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot benzolban felvesszük és ismét bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot 135 ml diklór-metánban oldjuk és 0—5 °-on 10 percen belül hozzácsepegetjük 12,85 g (28,4 mmól) 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)h2-hidroxi-propil-oxij- 4-bróm-6-metil-anilin és 2,7 ml (33 mmól) piridin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához. Ezután 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklór-metán és etil-acetát (6:1 arányú) elegy ével 400 g kovasavgélen szűrjük. Az eluátumot Jrepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. Így nyerjük az N- {3-[3-(4acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi•propil-oxi]4-bróm-6-metil-fenilj -1 -(4-metoxi-benzilJ-tetrazol-5-karboxamidot, melynek op.-ja: 114-116 . Analóg módon kapjuk, kiindulva a 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]- 4- -klór-6-metil-aniiinből az N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-j 4-klór-6-metil-fenil -1 -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot. 2. példa 7,1 g (11,8mmól) N-{3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-2-ciano-fenil j -1 - -(4-metoxi-benzil)-tetrazol-5-karboxamidot 150 ml trifluor-ecetsavban és 15 ml anizolban oldunk és az oldatot 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, kb. 200 ml étert, valamint 300 ml petrolétert adunk hozzá és a kristályokat leszűrjük. Az így nyert N- {3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-l-propil-fenoxi)-2- -hidroxi-propil-oxi]-2-ciano-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamidot — op.: 210—213° — 50 ml acetonban forrón oldjuk és 20 ml acetonban oldott 1 ekvivalens trietil-amint adunk hozzá. Éter hozzáadása után a kristályosodás megkezdődik. így az N-í 3-[3-(4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-2-ciano-196.770 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
