196770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrazol-5-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
1 2 196.770-fenilj-l H-tetrazol-5-karboxamid trietanol-ammóniumsóját kapjuk. Op.: 80—82 °. . A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: 34 g (207 mmól) 2-hidroxi-6-nítro-benzonitril és 60 g 4-[(2,3-epoxi)-propil-oxi]-2-hidroxi-3-propil-acetofenon 450 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 30 csepp Triton B-t adunk. Az oldatot 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 500 ml etil-acetátban felvesszük, 500 ml 0,5 n nátronlúggal mossuk és 500 ml vízzel, ezután magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpároljuk és a maradékot metilén-klorid/etil-acetát (95:5 arányú) elegy ével kovasavgélen kromatografáljuk. 2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-2-hidroxi-propoxi]-6-nitro-benzonitrilt kapunk, melynek op.-ja: 117-119 °. 10 g (24,2 mmól) 2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propoxi]-6-nitro-benzonitrilt és 10 g ciklohexánt 500 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 2,5 g 10%-os palládium/aktívszén katalizátort és 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Szobahőmérséldetre hűtjük, majd szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz étert adunk és a kivált kristályokat leszűrjük. 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi- 2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxil-2-ciano-anilint kapunk, melynek op.-ja: 123-125 °C. 5,8 g (21,5 mmól) kálium- l-(4-metoxi-benzil)- tetrazol -5-karboxilát 110 ml benzollal és 1 ml piridinnel készült szuszpenziójához 0-5 ° között hozzáadunk 1,84 ml (21,5 mmól) oxalil-kloridot és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot benzolban felvesszük és ismét bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot 80 ml metilén-kloridban oldjuk és 0-5 °-on kb. 10 perc alatt egy 5,87 g (17,2 mmól) 3-[3-(4- -aoetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-2-dano-anilint és 1,72 ml (21,5 mmól) piridint tartalmazó, 40 ml metilén-klorid-oldathoz csepegtetjük. Ezután 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-klorid/ /etil-acetát (6:1 arányú) elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. N-(3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propoxi]-2-ciano-fenil j -1 -(4-metoxi-benzil>teírazol-5-karboxamidot kapunk színtelen olaj alakjában. 3. példa Analóg módon, mint az 1., ill. 2. példákban le van írva, kapjuk 2-fluor-4-metil-5-nitro-fenolból, 4-metil-5-nitro-fenolból, ill. 2-hidroxi-5-metiI-4-nitro-benzonitrilből kiindulva a következő vegyületeket: N- {3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-4-fluor-6-metil-fenil} -1 H-tetrazol-5--karboxamidot, 1 H-NMR-spektruma (ő TMS-sel szemben, DMSO-d6): 0,85 (triplett, 3H), 1,45 (multiplett, 2H), 2,25 (szingulett, 3H), 2,55 (multiplett, 2H), 2,60 (szingulett, 3H) 4,0-4,7 (multiplett, 4H), 5,90 (multiplett, 1H), 6,65 (dublett, 1H), 7,25 (szingulett, 1H), 7,65 (szingulett, 1H), 7,85 (dublett, 1H), 10,70 (szingulett, 1H), 12,80 (szingulett, ÍH) & trietanol-ammónium sóját N-|3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-prop_ il-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-6-metil-fenil} -lH-tet-0 razol-5-karboxamidot, 1 H-NMR-spektruma (5 TMS-sel szemben, DMSO-d«): 0,85 (triplett, 3H), 1,45 (multiplett, 2H), 2,25 (szinglett, 3H), 2,55 (multiplett, 2H), 2,60 (szingulett, 3H), 4,0-4,7 (multiplett, 4H), 5,90 (multiplett, 1H), 6,60 (multiplett, 10 2H), 7,10 (dublett, 1H), 7,80 (multiplett, 2H), 10,70 (szingulett, 1H), 12,80 (szingulett, 1H), és trietanol-ammóniumsóját, valamint N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-]4-ciano-6-metil-fenil -lH-tetrazol-5-karboxamidot, melynek 1H-NMR-spektruma (5 TMS-sel szemben, DMSO-d6): 15 0,85 (triplett, 3H), 1,45 (multiplett, 2H), 2,25 (szingulett, 3H), 2,55 (multiplett, 2H), 2,60 (szingulett, 3H), 4,0-4,7 (multiplett, 4H), 5,90 (multiplett, 1H), 6,65 (dublett, 1H), 7,30 (szingulett, 1H), 7,45 (szingulett, 1H), 7,85 (dublett, 1H), 10,70 (szingulett, 1H), 12,80 (szingulett, 1H), és trietanol-ammó- 20 nium-sóját. 4. példa 4,9 g N-<3-(3-(4-acetil-3-liidroxi-2-propil-fenoxi)-2- 2q -hidroxi-propil-oxi]-6-metil-feni 1 j -1 H-tetrazol-5-karb-° oxamidot 45 ml acetonban oldunk és 1,0 g dietanol-amin 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. Dietil-éter hozzáadása után megkezdődik a kristályosodás. 30 percig állni hagyjuk az elegyet 5-10°-on, leszívatjuk, dietil-éterrel utánamossuk és levegőn 30 hagyjuk száradni. Az N-{_3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-6-metil-fenilj-l H-tetrazol-karboxamid dietanol-ammónium-sóját kapjuk. Analóg módon előállíthatjuk nátrium-, káliumdietil-ammónium- és trisz(hidroxi-metil)-metil-ammónium-sóját is. 35 Analóg módon kapjuk továbbá a következő nátrium-, kálium-, dietanol-ammónium-, dietil-ammónium- és trisz(hidroxi-meti!)-metilammónium-sóját: N- {3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propiloxi]-2-ciano-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamid, N- i 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxl- 40 -propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]- j.4-bróm-6-metil-fenil} -lH-tetrazol-5-karboxamid, N-£3-[3-(4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi- propil-oxi]-4-klór-6-metil-fenilJ -1 H-tetrazol-5-karboxamid, N-[3-[3-{4- -acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]ac 4-fluor-6-metil-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamid és N- { 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propiI-oxi]-4-ciano-6-metil-fenili -1 H-tetrazol-5-karboxamid. 5. példa 50 2,2 g N-j3-[3-(4-acetil-3-metoxi-2-propil-fenoxi)-2- -hidroxi-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenil j-l H-tetrazol-5-karboxamid 20 ml diklór-metánnal készített és —78 °C-ra hűtött oldatába 5 perc alatt 3,0 g bór-tribromidot csepegtetünk, majd a reakciókeveréket 55 szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezt követően hűtés közben 5 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Diklór-metán és éter elegyéből végzett átkristályosítás után N-[3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenil} -1H-tetrazol-5-karboxamidot kapunk, amely 155-158 8
