196769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-triazinsó és hatóanyagként ezen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 antioxidánsokal, puffereket és az oldat ozmózisnyomását szabályozó anyagokat is tartalmazhat. Az oldat előnyösen nem tartalmaz anionokat — például klorid- vagy foszfát-ionokat - mivel ezek hajlamosak csapadékot képezni az izetionátsóval. A találmány szerinti eljárás értelmében a 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazin-izetionátot tartalmazó vizes készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az izetionátsót vizes közegben, célszerűen injekciókészítésre alkalmas steril vízben oldjuk. Az oldatot használat előtt kívánt koncentrációra hígíthatjuk. Az oldat plí-jának beállítása általában nem szükséges. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény a humán- és állatgyógyászat területén alkalmazható központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére, oly módon, hogy a kezelendő embernek vagy állatnak hatásos mennyiségű 3,5-diamino-6-(2,3-dikIór-fenil)-l ,2,4-triazin-izetionátot tartalmazó készítményt adunk. A központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére a kezelendő embernek vagy állatnak hatásos mennyiségű 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l,2,4-triazin-izetionátot tartalmazó steril vizes készítményt is adagolhatunk. A kezelést előnyösen parenterális adagolással végezzük. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vizes készítményt parentcrálisan adagoljuk, akkor a készítmény előnyösen egy egyszerű vizes oldat, amelyet a beadáskor dextrózoldattal, például 5%-os dextrózoldattal hígítunk és az infúziót az így kapott oldattal végezzük. Ha a dextróz magasabb hőmérsékleten hosszabb időn keresztül van jelen a vizes kész.ítményményben, például hosszabb ideig raktározzuk azt, az izetionátsó monoglukozidja képződhet, és ezért előnyös, ha a dextrózt csak a készítmény beadásakor adjuk az oldathoz. A találmány szerinti eljárással előállított 3,5- -diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazin-izetíonát, illetve az azt tartalmazó gyógyászati készítmények az az ember- és állatgyógyászat területén a sebészetben vagy diagnosztikai célokra is használhatók. A vizes készítmények előnyösen használhatók fel az ember- és állatgyógyászatban a sebészet, gyógykezelés vagy diagnosztika területén. A találmány szerinti eljárással előállított triazinsó, és az azt tartalmazó gyógyászati és vizes készítmények központi idegrendszeri rendellenességek, különösen epilepszia kezelésére alkalmazhatók a humán gyógyászat területén. A dózis rendszerint 0,1 mg/kg és 30 mg/kg között lehet naponta, szabad bázis formára számítva, előnyösen 0,3 mg/kg—6 mg/kg/nap. A felnőtt emberek dózisa általában 8 mg és 2400 mg naponta, szabad bázis formára számítva, előnyösen 25—400 mg/nap, amelyet egyetlen adagban, vagy több adagra osztva adhatunk a betegnek. Mivel a só hatása rendkívül hosszantartó, gyakran előnyös, ha az első napon egy 70 -2400 mg-os kezdeti dózist adunk, majd a következő napokon alacsonyabb, 20—1200 mg dózisokkal folytatjuk a kezelést. A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 3,5-Diamino-6-(2,3-dikIór-fenil)-l ,2,4-triazin előállítása 32 g (0,16 mól) 2,3-diklór-benzoil-cianid 80 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 81,67 g (0,6 mól) amino-guanidin-hidrogén-karbonát 400 ml 8 n vizes salétromsavoldattal kezelt, kevert szuszpenziójához, közelítőleg 25 °C-on. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten 7 napon keresztül állni hagyjuk. A lehűtött elegyet keverés közben 400 ml 0,880 g/cm3 sűrűségű vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, majd jeges hűtés közben 30 percen keresztül keverjük, szűrjük és a kapott szilárd anyagot vízzel alaposan átmossuk, végül vákuumban szárítjuk. A fenti szilárd anyagot 400 ml metanolból és kálium-hidroxid-pasztillából készített 10%-os kálium-hidroxid-oldathoz adjuk és az oldatot 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk, 800 ml jeges vízzel kezeljük, majd 30 percen keresztül keverjük és szüljük. A maradékot szárítjuk és izopropanolból kristályosítjuk. 6,8 g (15,6%) 3,5-diamino-6-(2,3-dikIór-fcnfl)-l ,2,4-tirazint kapunk, olvadáspontja 216—218 °C. 2. példa 3,5-Diamino-6-(2,3-diklór-fenit)-l ,2,4-triazin előállítása 441 g tömény kénsavoldat 240 ml vízzel készült oldatához keverés közben 48,1 g 90,34 mól) ainino-guanidin-hidrogén-karbonátot, majd 40,0 g (0,2 mól) 2,3-diklór-benzoil-cianid 160 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk. Az elegyet 20-30 °C-on 48 órán keresztül keverj ük, majd szűrjük. A szilárd anyagot 28 g nátrium-hidroxid 150 ml vízzel készült oldatához adjuk, 30 °C alatti hőmérsékleten. A szuszpenziót szűrjük és a kapott szilárd anyagot vízzel alaposan átmossuk, majd 80 °C-on szárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot 308 ml propán-1-ölhöz adjuk és az oldatot 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, 100 °C-on szárítjuk, és propán-I -ólból átkristályosítjuk. 21,0 g (41%) 3,5-diamino-6-(2,3- -diklór-fenil)-l ,2,4-triazint kapunk, olvadáspontja 216-218 °C. 3. példa 3,5-Diamino-6-(2,3-dikIór-fenil)-l ,2,4-triazin--izetionát előállítása 148 g (1,08 mól) nátrium-izetionát 4,9 1 vízzel készült oldatát IR 120 (H) ioncserélő gyantával töltött oszlopon átfolyatjuk, és vízzel eluáljuk. A kapott izetíonsavoldatban 256 g (1,0 mól) 3,5-diamino-6- -(2,3-diklór-fenil)-l ,2,4-triazint oldunk, és az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ipari, metilalkoholból átkristályosítjuk. 273 g (72%) 3,5 -dia mi no-6-(2,3 -diklór-fenil)-1,2,4-triazin-izetionátot kapunk, olvadáspontja 242 °C. 19Í.769 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
