196760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzapin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 termékkel, így összesen 0,49 g terméket kaptunk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítottunk szilikagélen, 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva eluálószerként. 0,38 g mennyiségben állítottuk így elő a cím szerinti anyagot. C) cisz-7-Klór~l-[2-(dimetil-amino)etil]-3-eti]-l ,3,-4,5-tetrahidro4-(4-metoxi-feni])-2H-l-benzazepin-2- -on-monohidroklorid előállítása 0,064 g (1,34 mmól, 1,2 ekvivalens), előzetesen hexánnal mosott nátrium-hidrid körülbelül 50 tömegszázalékos ásványolajos szuszpenziójához, amelyet 10 ml dimetil-formamiddal hígítottunk, hozzáadtunk 370 mg (1,12 mmól) 7-klór-3-etil-l,3,4-5-tetrahidro4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-ont (fi* dimetil-formamid száraz volt.) Az elegyet 1 óra hosszat kevertettük 25 °C-on, majd hozzáadtunk 3,2 ml (5,6 mmól) 1,7 normál toluolos N,N-dimetil-2- -klór-etil-amint, és az oldatot 80 °C-on tartottuk 24 órán keresztül. A reakciót ezután gyorsan befagyasztottuk 1 normál sósavoldattal, meglúgosítottuk 50 tömegszázalékos nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer extraháltuk etil-acetáttal és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után 0,49 g menynyiségű, barna, olajszerű anyag maradt vissza. Ezt a nyersterméket flash-kromatografáltuk szilikagélen. Eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet, majd 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet, mezután 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet, végül etil-acetátot alkalmazunk. Azokat a frakciókat, amelyek a cisz-amint tartalmazták, feloldottuk éterben. A sót kicsaptuk olyan módon, hogy cseppenként adagoltunk az oldatba telített éteres sósavoldatot. A keletkező fehér, szilárd anyagot összegyűjtöttük vákuumszűrőn: 200 mg anyagot kaptunk. Ehhez hasonlóan kaptunk alacsonyabb Rpű transz-izomert a cím szerinti vegyületből (10 mg), valamint cisz-transz izomere legyet (50 mg) és 40 mg volt az át nem alakult kiindulási anyag mennyisége. Az elemanalízis eredménye a C^IIjsCINjC^ x x HC1 x 0,23 HaO képletre számítva: számított: C: 62,56, H: 6,95, N: 6,36, Cl: 16,06%, talált: C: 62,56, H: 6,80, N: 6,22, Cl: 16,00%.. 3. példa cisz-7-Klór-1 {2-(dimet il-amino)-etil ]-1 ß ,4,5 - -tetrahidro4-(4-metoxi-fenil)-3-(2-propenil)-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítása A) 7-Klór-1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoxi-metil)4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2- -on előállítása Az IC) példa szerint előállított, 270 mg mennyiségű (0,75 mmól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on 10 ml dimetil-formamiddal készített, jeges vizes fürdőn 0—5 °C-ra hűtött oldatához 50 tömegszázalékos nátrium-hidridet adagoltunk (72 mg, 1,5 mmól). Az elegyet 15 percig kevertettük 0—5 °C hőmérsékleten, majd 240 jul (3 mmól) metoxi-metil-bromidot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet tovább kevertettük még két órán keresztül 0—5 °C-on. A nátrium-hidrid-felesleget víz beadagolásával elbontottuk, majd az így keletkezett elegyet éterrel extraháltuk. A vizes fázist háromszor extraháltuk éterrel, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyers maradékot szilikagélen flas-kromatografáltuk, eluálószerként 5—20 térfogatszázalék etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/ /hexán elegyet alkalmaztunk. Ilyen módon 233 mg mennyiségben kaptuk meg olajszerű anyag formájában a cím szerinti vegyületet. B) 7-Klór-1,3,4,5-tetrahidro-3 -(metoxi-karbonil)-1 - -(metoxi-metil)4-(4-metoxi-fenil)-3-(2-propanil)-2H-l-benzazepin-2-on előállítása 5 ml dimetil-fonnamidban szuszpendált, 48 mg mennyiségű (1 mmól) 50 tömegszázalékos nátrium-hidridhez, amelyet előzetesen 0—5 °C-ra lehűtöttünk cseppenként adagoltunk 1 ml dimetil-formamidban feloldva 102 mg (0,25 mmól) 7-klór-l ,3,4,5- -tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoxi-metil)4-(4- -metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-ont. Az elegyet 20 percen keresztül kevertettük 0—5 °C-on, majd cseppenként 360 pl (4 mmól) allil-bromidot adtunk hozzák és a reakcióelegyet kct órán keresztül kevertettük 0 C és a környezet hőmérséklete közötti hőfokon. A nátrium-hidrid-felesleget elbontottuk vízzel és az elegyet éterrel extraháltuk. A vizes fázist kétszer extraháltak éterrel, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A keletkezett nyers maradékanyagot 20 ml hexánnal trituráltuk. Ilyen módon 93 mg mennyiségben, fehér, kristályos anyag formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet. (Az anyalúg még tartalmazott további mennyiségű cím szerinti vegyületet.) C) 7-Klór-l ,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-3-(2-izopropenil)-2H-l-benzazepin-2-on előállítása 40 ml metanolban szuszpendált, 715 mg mennyiségű (1,61 mmól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoxi-metil)4-(4-rnetoxi-feníl)-3-(2- -propenil)-2H-l-benzazepin-2-onhoz keverés mellett hozzáadtunk 6 ml koncentrált kénsavat. A reakcióelegyet 75—80 °C-os fürdőn 8 óra hosszat forraltuk, majd diklór-metánnal hígítottuk. A kénsavat gondosan semlegesítettük telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával. Az elegyet kétszer extraháltak diklór-metánnal és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk. A betöményített oldatot szilikagélen flash-kromatografáltuk, eluálószerként 10—30 térfogatszázalék etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyet alkalmaztunk. Ilyen módon 700 mg mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet. D) 7-Klór-l ,3,4,5-tetrahidro-4-(4-inetoxi-fenil)-(2- -propenil)-2H-l -benzazepin-2-on előállítása 0,90 g (8,7 mmól) lítium-jodidot adtunk hozzá 5 ml piridinben levő, 670 mg mennyiségű (1,68 mmól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)4-(4- -metoxi-fenil)-3-(2-propenil)-2H-l-benzazepin-2-onhoz, majd három csepp vizet adtunk az elegyhez, amelyet keverés közben refluxoltattunk 12 órán keresztül. Az oldatot feloldottuk etil-acetátban és háromszor mostuk 1 normális sósavoldattal. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyers, barnás színű anyagot - amely szilárd — feloldottuk etil-acetátban és szüikagél-tölteten keresztül szűrtük vákuumban, hogy a barna színe világosabb legyen. A szilikagél-tölte tét inéhány alkalommal etil-acetáttal öblítettük, a szerves fázist bepároltuk, vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 0.52 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti ve-196.760 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
