196760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzapin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 gyületet, szürkés-fehér, szilárd anyag formájában. E) cisz-7-Klór-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-l ,3,4,5- -tetrahidro-4-(4-metoxi-fenü)-3 -(2-propenil)-2H-1 - -benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítása 13 ml dünetil-formamidból és hexánnal mosott nátrium-hidrid körülbelül 50 tömegszázalékos, ásványolajjal készített szuszpenziójából (0,09 g, 1,83 mmól, 1,2 ekvivalens) zagyot készítettünk, amelyhez állandó keverés közben hozzáadtunk 520 mg (1,52 mmól) 7-klór-l ,3,4,5-tetralűdro4-(4-metoxi-renil)-3- -(2-propenil)-2H-l-benzazepin-2-ont. Az elegyet egy óra hosszat kevertettük 25 °C-on, majd hozzáadtunk 4,5 ml (7,60 mmól) 1,7 normális toluolos N,N-dimetil-2-(klór-etil)-amín-oldatot és az így kapott elegyít 80 °C-on három óra hosszat kevertettük. A reakciót ezután gyorsan befagyasztottuk 1 normálos sósavoldattal. Az elegyet ezt követően meglúgosítottuk 50 tömegszázalékos nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer extraháltuk etil-acetáttal, magnézium-szulfáton szárítottak és vákuumban szárazra pároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen flash-kromatografáltuk, eluálószerként először 1 térfogatszázalék metanolt tartalmazó metanol/diklór-metán elegyet, majd 2 térfogatszázaiék metanolt tartalmazó metanol/ /diklór-metán elegyet alkalmaztunk. A cisz-izomert tartalmazó frakciókat egyesítettük és bepároltuk. Ilyen módon mintegy 400 mg mennyiségű, félig szilárd anyagot kapunk. A maradékot együttesen bepároltuk éterrel, aminek az eredményeként pelyhes, fehér színű szilárd anyagot kaptunk. Ezt az anyagot feloldottuk éterben, hozzáadtunk sósav telített, éteres oldatából. A kapott, fehér csapadékot ezután nuccsszűrőn összegyűjtve 200 mg mennyiségben nyertük ki a cím szerinti vegyületet. A flash-kromatografálással kaptunk cisz/transz elegyet és kevés transz-izomert is. Az elemanalízis eredményei (t%) a Cj^tHjsClNj- 02 x HC1 összegképletre számítva: számított: C: 64,14, H: 6,73, N: 6,23, Cl: 15,78%, talált: C: 63,92, H: 6,72, N:6,13, Cl: 15,74%. 4. példa cisz-1 -[2-{Dimeti]-amino)-etil]-1 ,3 ,4,5 -tetrahidro--4-(4-metoxi-fenil)-3-metil-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítása A) [2-(2-Nitro-5-/trifluor-metil/-fenil)-l -(4-metoxi-fenil)-etil]-malonsav-dimetil-észter előállítása Egy kétliteres, háromnyakú lombikba nitrogénatmoszférában bemértünk 67,0 g (0,293 mól) dimetil-p-metoxi-benzilidén-malonátot és 450 ml dimetil-formamidot. Az oldathoz keverés közben hozzáadtunk 18,7 g (0,29 mól) 50 tömegszázalékos nátrium-hidrid-diszperziót. Ehhez az elegyhez cseppenként olyan oldatot adagoltunk, amely 60,5 g (0,253 mól) 2-nitro-5-(trifluor-metil)-toluolt és 50 ml dimetil-formamidot tartalmazott. Az adagolást egy órán keresztül végeztük, miközben a hőmérsékletet 28—32 °C értéken tartottuk. Az adagolás befejezését megelőzően a hőmérsékletet 38 °C-ra emeltük, majd az elegyet gyorsan lehűtöttük 30 °C-ra. Az elegyet ezután négy óra hosszat kevertettük szobahőmérsékleten, majd lehűtés után részletekben kezeltük 25 ml ecetsavval. Ezt követően az elegyet 2,5 liter jeges vízbe öntöttük és háromszor extraháltuk 250 ml diklór-metánnal, majd magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és az oldószert elpárologtattuk. Ilyen módon 126 g halványbama színű, félig szilárd anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk metanolban, az oldatot 'lehűtöttük és szűrtük. A szűréssel 72,8 g halványsárga színű anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 110-112 °C. A kromatografálással kapott Ráérték 0,74 (eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet alkalmaztunk). A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 111-113 °C-on olvadó terméket kaptunk. B) alfa-Metil[2-(2-nitro-5-/trifluor-metil/-fenil)-l(4-metoxi-fenil)-etil]-malonsav-dimetil-észter előállítása Argonatmoszférában 35 ml száraz dimetil-formamidban feloldottunk 7,00 g (15,4 mmól) [2-(2-nitro-5 -/trifluor-metil/-fenil)-l -(4-metoxi-fenil)-etil ]-malonsav-dimetil-észtert, majd ehhez az oldathoz 50 tömegszázalékos diszperzió formájában hozzáadtunk állandó keverés közben 0,89 g (18,4 mmól) hexánnal mosott nátrium-hidridet. A keverést 20 percig tovább folytattuk, majd cseppenként alumíniumoxidon keresztül szűrt jódmetánt adagoltunk az elegyhez 11,6 g (5,1 ml, 81,5 mmól, 5 ekvivalens) mennyiségben (a fajlagos sűrűség: 2,24-2,27 g/cm3). Az elegyet ezt követően összesen 4,5 órán keresztül kevertettük, majd az oldatot megosztottuk etil-acetáttal és 1 normál sósavoldattal. A szerves fázisokat összegyűjtöttük és ismételten mostuk 1 normál sósavoldattal, telített kálium-karbonát-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfáton szántottuk. A bepárlás után kapott maradékot szilikagélen flash-kromatografáltuk, eluálószerként először 9:1 téffogatarányú hexán/etil-acetát elegyet, majd 8:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókból ezután összegyűjtöttük az anyagot, majd betöményítve 6,90 g menynyiségben kaptuk meg a cím szerinti terméket, viszkózus, olajszerű anyag formájában. C) alfa-Metil-[2-(2-amino-5-/trifluor-metil/-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]-maloi\sav-dimetil-észter előállítása Argonatmoszférában, szobahőmérsékleten feloldottunk 200 ml metanolban 6,80 g (14,9 mmól) alfa-metil-[2-(2-nitro-5 -(trifluor-metil)-fenil)-1 -(4-metoxi-fenü)-etil]-malonsav-dimetil-észtert, majd az oldathoz porított ón(II)-klorid-dihidrátot adtunk 17,48 g (77,5 mmól) mennyiségben állandó keverés mellett, majd — a keverést tovább folytatva — 19 ml koncentrált sósavoldatot adagoltunk be. 1,5 óra eltelte után Celitet, etil-acetátot és — részletekben — telített kálium-karbonát-oldatot adagoltunk be az elegybe állandó keverés közben. A szuszpenziót ezután átszűrtük Celit-tölteten. A töltetet , etil-acetáttal háromszor átöblítettük, a szűrletet bepároltuk és a keletkezett fehér színű, szilárd anyagot 10 térfogatszázalék metanolt tartalmazó metanol/vlz eleggyel trituráltuk és szárítottuk. Dyen módon 6,02 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet. D) l,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4- -metoxifenil)-3-metil-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on előállítása 14,2 ml (625 mmól, 4,6 ekvivalens) 25 tömegszázalékos nátrium-metoxid-oldatot (fajlagos sűrűsége: 0,945 g/cm3), 5,96 g (13,56 mmól) alfa-metil-[2-(2- -amino-5-(trifluor-metil)-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]-196.760 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
