196758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-metil-izokinolinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 3-hidroxi-metil-izokinolin-származékok — ahol R és R’ azonos vagy különböző és jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro- vagy 1 —4 szénatomos alkoxi csoport, R1 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen metilén-csoportot is jelenthet — és savaddícíós sóik előállítására. A találmány szerinti vegyiiletekben az izokinolin-gyűrű l es helyzetű szubsztituense például 3-klór-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, (3-klór-4-nitro)-fenil- vagy 3,4-dímetoxi-fenil-csoport lehet. A találmány szerinti új eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek is újak - a 3. és 10. példa szerinti vegyület kivételével (2.246.307. sz. német szabadalmi leírás) — és az eddig le nem írt pozitív inotróp, azaz szívizomerő fokozó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás során előállított (111) általános képletű O-acil-származékok is újak. A 3-hidroxi-metil-izokinolinok előállítására a szakirodalomban az alábbi módszerek ismeretesek: 1. Az l-aril-3-fenoxi-metil-3,4-dihidro-izokinolinoknál levegő jelenlétében 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldattal forralva végezték az éterhasítást [J. Ind. Chem. Soc. 38, 216/1961/]. 2. A 3-metil-izokinolint előbb 250 °C-on szeléndioxiddal előbb izokinolin-3-aldehiddé oxidálták, majd ezt káliumhidroxid jelenlétében 40%-os formáimnál 3-hidroxi-metil-izokinolinná redukálták [J. Chem. Soc. 1951,1145], 3. A 3-metil-izokinolint N-bróm-szukcinimiddel 2-bróm-metil-izokinolinná, ezt ezüst-acetáttal 3-acetoxi-metil-izokinoHnná alakították, majd az észter elszappanosítását vizes metanolban káliumhidroxiddal végezték [Helv. Chim. Acta 31,1978 /1948/]. 4. Az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metoxi-karboníl-6,7- -dimetoxi(dictoxi)-3,4-dihidro-ízokinolint kénnel 150 "C-on dehidrogénezték, majd a 3-as helyzetű észtercsoportot lítium-alumínium-hidriddel, vagy alkáli-bór-hidriddel redukálták [2.246.307. sz. német szabadalmi leírás, C.A. 79, 5277m /l973/]. Farmakológiái hatást csupán ez utóbbi sóiról írtak le: ezek a papaverínnél gyengébb spazmolitikus hatással rendelkeznek. Azt találtuk, hogy a (II) áltaiánosképletű izokinolin-N-oxidokból karbonsavanhidriddel előállított (111) általános képletű új 3-aciloxi-metil-izokinolin•«zármazékok liidrolízisével közvetlenül az (1) általános képletű 3-hidroxi-metil-izokinolinokat állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás előnyei az irodalomból ismertetett eljárásokkal szemben a következőek: — nem szükséges a 3-metil-3,4-dihidro-izokinolin-, illetve a 3-metil-lzokinolin-származékokból kiindulni, melyek csak alacsony termeléssel állíthatók elő, és amelyeknél csak magas hőmérsékleten végezhető el a dehidrogénezés (kénnel 150 °C-on), illetve a drága szeléndíoxídos oxidáció (250 °C-on), — nincs szükség a költséges és nagy mólsúlyú N-bróin-szukcinimiddel való brómozásra, sem a vízmentes oldószerben végzett komplex-fémhidrides redukcióra, — a (11) általános képletű kiindulási anyagok jó termeléssel állíthatók elő, — ezekből egyszerű lépésekkel, olcsó segédanyagokkal előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek. A találmány tárgya tehát új eljárás az (1) általános képletű - ahol R, R1 R2, R3, és R4 jelentése a fenti- 3-hidroxj-metil-izokinoIinok és savaddícíós sóik előállítására, amely abban áll, hogy “) valamely (11) általános képletű izokinolin-N-oxidot — ahol R, R1, R3, R3 és R4 jelentése a fenti — forró karbonsavanhidriddel reagáltatunk, majd az így kapott (111) általános képletű 3-aciloxi-metil-származékot - ahol R, R1, R1, R3 és R4 jelentése a fenti, de R3 acil-csoportot is jelenthet - hidrolízisnek t étjük alá,, vagy aj) valamely (111) általános képletű 3-aciloxi-metil-lzokinolin-származékot — ahol R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, de R3 acil-csoportot is jelenthet — hidrolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben az aj) vagy a2) eljárással kapott (1) általános képletű vegyület savaddícíós sójából a bázist felszabadítjuk, majd adott esetben egyéb savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti a2) eljárás előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (111) általános képletű vegyületeket híg vizes sósavval forralva hídrolizáljuk, így az (1) általános képletű vegyületek vízben rosszul oldódó sósavas sóját közvetlenül izolálhatjuk. Ha az (1) általános képletű vegyületek sósavas sója vízben eléggé oldódik, akkor célszerű lúgos felszabadítással előbb bázist izolálni. A bázis kinyerése közvetlenül a reakció elegyből célszerűen úgy történik, hogy a lehűtött reakcióelegyet hidegen híg vizes szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxid-oldattal vagy szerves bázissal, például trietil-aminnal közömbösítjük. A kivált kristályos terméket szűrjük és kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. Az így kapott bázist adott esetben vizes savval egy másik savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Az a2) eljárás másik előnyös kiviteli módja szerint a (111) általános képletű vegyületeket híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal forralva hidrolizáljuk. Így az(l) általános képletű bázisokat közvetlenül izolálhatjuk. A találmány szerinti ai) eljárás előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (11) általános képletű 3-metil-izokinolin-N-oxidot karbonsav-anhidriddcl, előnyösen ecetsav- vagy propionsav-anhidriddel 1--5 órán át forraljuk és így az új (111) általános képletű 3-aciloxi-metil-izokinolin-származékot nyeljük. Ezeket a reakcióelegy vákuumban történő bepárlása és lehűtése után vagy közvetlen kristályosítással izoláljuk, vagy többször átkristályosítjuk. A kristályosításhoz célszerűen etanolt használunk. Az alkalmazott acilezési körülmények között az izokinolin-gyűrű 6-os helyzetben is acileződhet, így a (III) általános képletű intermedierekben R3 jelentése előnyösen acetil- vagy propionil-csoport is lehet. Ezek az acil-csoportok a hidrolízis során szintén lehasadnak. A (111) általános képletű intermedierek a fenti módon igen jó, 70-94%-os termeléssel állíthatók elő. Ezekből szintén igen jó hozammal (65-98%) nyerjük az (I) általános képletű 3-hidroxi-metil-izokinolint. A találmány szerinti a4) eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek iészben ismertek, részben újak. A következő irodalmi 196.758 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
