196758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-metil-izokinolinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

1

2

196.758

utalásokban leírtak alapján 2-aroil-íenilaeeton-származékokból hidroxil-aminnal állíthatók elő: E. OCHA1 „Aromatic Amine Oxides”, Elsevier Publ. Co., Amsterdam, London, New York 1967, 19—66. old., melyben csak a homoftalaldehid hidroxil-aminos reakcióját ismertetik: J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 /1950/, J. Org. Chem. 19, 1533 /1954/.

Mint a bevezetőben már említettük, a találmány szerint előállított (1) általános képletíí vegyületek értékes biológiai hatással, elsősorban az elégtelenül működő szívizomzat teljesítményét fokozó ún. kardiotóniás (pozitív inotrop) hatással rendelkeznek, összehasonlító (referens) anyagként az ismert izoproterenolt (N-izopropil-noradrenalin-hidroklorid) és az amrinont [incor, 5-amino-3,4’-dipiridil-6(lH)-onj alkalmaztuk.

A találmány szerinti vegyületek pozitív inotróp hatását in vivo kísérletekben az alábbi módszerekkel állapítottuk meg:

A) Vizsgálat altatott, nyitott melkasú macskán „straingauge” módszerrel

Vegyes nemű 2—5 kg testsúlyú macskák mellkasát kloralóz-uretán narkózisban, mesterséges lélegeztetés mellett megnyitottuk. A bal kamra felszínére nyúlásmérő bélyegpárból készült strain-gauge ívet erősítettünk a szívizom-összehúzódás erejének meghatározása céljából Walton és Brodic módszere szerint [J. Pharmacol. Exp, Titer. 90, 26 /1974/]. A vizsgálandó 5 vegyületeket a combvénába helyezett kanülön át intravénásán, ileltve patkóbélbe (duodenum) helyezett kanülön át intraduodenálisan adagoltuk. A szívizomerőn kívül Beckmann 612 dinográffal a kísérlet teljes időtartama alatt folyamatosan regisztráltuk a szisztémás artériás vérnyomást (Statham P23 DB nyomásit) átvivő közvetítésével és a pulzusszámot (szívfrekvenciát) cardiotachometer közvetítésével.

Minden egyes kísérletünk során előbb 0,2 pg/kg dózisban í.v. izoproterenolt adagoltunk, részben a kísérleti állat válaszkészségének, részben a vonatkoz. j- tatási aiapérték megállapításának céljából. Ezt köve- 0 tőén 15’ elteltével 5 mg/kg dózisban i.v. és i.d. adagoltuk a vizsgálandó vegyületeket. A vizsgált vegyületek hatáserősségét az izoproterenolra vonatkoztatott hatáserősségekkel jellemeztük oly módon, hogy a vizsgált anyagok által kiváltott százalékos kontrakciós 20 erő fokozó hatás és az ugyanazon állatokon mért izoproterenol által kiváltott százalékos kontrakciós erő fokozó hatás hányadosát képeztük. Ilyen kísérleti körülmények között az állatok egyéni érzékenységéi ki tudtuk küszöbölni az értékelésből. Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

25

1. táblázat

Pozitív inotrop hatás vizsgálata altatott, nyitott mellkaséi macskán

Vegyület példászá r

Beadási

mód

Dózis

(mg/kg)

MCF

(%)

Izoproterenolra

vonatkoztatott

Hatásidőtartam

HR Pa (perc'l) (Hgmm)

1.

í.v.

5

2,2

60

+20-25

i.d.

5

+75

40

+12- 5

2.

í.v.

5

1,14

110

+45-63,3

3.

i.v.

5

1,94

86

+50-16

i.d.

10

+ 6,25

9

+ 15-16,6

12.

i.v.

5

0,79

26

fi-15

14.

i.v.

5

1

11

+15-46,6

Izoproterenol

i.v.

0,2 Mg/kg

1

4,76

+44,5-33,05

Amrinon

i.v.

5

',5

> 60

+40-28,3

MCF= miokardiális kontraktilis erő az alapérték %-ában

HR= szívfrekvencia növekedés

P/^= szisztémás artériás nyomás csökkenés

li) A találmány szerinti vegyületek koszorúér-vérkeringésre (koszorúéráramlásra) gyakorolt hatását vegyes nemű, korcs, 30 mg/kg pentobarbital-nátriummal altatott kutyákon határoztuk meg.

Mesterséges lélegeztetés közben az állat mellkasának ötödik bordaközben végzett megnyitása után a koszorúér-sinusba helyezett Narcomatic RT-500 műszerrel mértük a véráramlás sebességét, és emellett a fentebb leírt módon folyamatosan regisztráltuk a szisztémás artériás vérnyomást, a pulzusszámot és a szívizomerőt. Eredményeinket a 2. táblázatban foglaltuk össze.

Amint a táblázatok adataiból látható, a találmány szerinti vegyületek az összehasonlítás céljából

használt izoproterenolnál mind, egyesek az amrinoncq nál is hatásosabbak. Figyelemre méltó, hogy az izoproterenol hatásának időtartama a fent megadott Körülmények között mintegy 4—5 perc. Az 1. táblázatban felsorolt anyagok hatásidőtartama ennél lényegesen hosszabb ideig, 110 percig terjed. Leghatékonyabbnak az 1. példa vegyülete bizonyult, melynek 55 i.d. hatékonysága meghaladta az i.v. hatékonyságot, ami a vegyület jó orális felszívódására enged következtetni. Az 1. példa vegyülete a biokémiai vizsgálatok szerint foszfodiészteráz gátló, ez a hatás önmagában is felelőssé tehető a pozitív inotróp hatásért, de emellé koronária-tágító effektus is társul, mely a ve- 60 gyület fő hatását jelentősen támogatja.

3