196755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

36. példa

2,6-Dimetil-3,5-bisz(metoxi-karbonil)4--/3-(trifluor-acetamido)-fenil/-l,4-dihidropíridin

630 mg (2 mmól) 4-(3-amino-fenil)-2,6-dimetil-3,5-bisz(metoxi-karbonü)-l ,4-dihidropiridin, 420 mg (4 mmól) trifluor-ecetsavanhidrid és 0,18 g (23 mmól) piridin elegyét 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd 25 perc alatt 2,3 ml piridint csepegtetünk be. A keverést 24 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A feldolgozásnál az 1. példa szerint járunk el. Hozam: 285 mg (35%), op.: 231 —2 °C (etanol).

A 36. példa szerint eljárva állítottuk elő az alábbi vegy Öleteket:

37. példa.

2,6-Dimetil-3,5-bisz(metoxi-karboníl)4-/2-(trifluor-acetamido)-fenil/-l,4-dihidropiridin.

Hozam: 76%, op.: 239—40 °C.

38. példa

2.6- Dimetil-3,5-bisz(etoxi-karbonil)4-/2-trifluor-acetamido)-fenil/-l,4-dihidropiridin

Hozam: 37%, op.: 214-5 X.

39. példa

2.6- Dimetil-3-(metoxi-karbonil)-5-/(2-metoxi-etoxi) -karbonil/4-/2-(trifluor-acetamido)-fenil/-l ,4-dihidropiridin

Hozam: 19%, op.: 74-5 °C.

40. példa

2,6-Dimetil-3-(izopropoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil4-/2-(trifluor-acetamido)-fenil/-l ,4-dihidropiridín

Hozam: 50%, op.: 207-8 °C.

41. példa

2.6- Dimetil4-/2-(etoxi-karbonil)-amino-fenil/-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridin

500 mg 4-(3-amino-fenil)-2,6-dimetil-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin, 5 ml diklórmetán és 500 mg dietilprirokarbonát elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd másnapig állni hagyjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. Hozam: 450 mg (73%), op.: 183-5 °C. (etanolból).

A 41. példa szerint állítottuk elő az alábbi vegyületet:

42. példa

2.6- Dimetil4-/2-(etoxi-karbonil)-amino-fenil/-3,5- -bisz(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin

Hozam: 32%, op.: 182-3 °C.

43. példa

2.6- Dimetil4-/3-(metánszulfonamido)-fenil/-3,5 -bisz(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin

1,14 g (3,6 mmól) 4-(3-amino-fenil)-2,6-dimetil-3,5-bisz(metoxi-karbonil^-l ,4-dihidropiridin és 4 ml piridin elegyéhez 5 óC-on keverés közben 0,7 g (6,14 mM) metánszulfokloridot csepegtetünk be 30 perc alatt, majd 24 órán át szobahőfokon kevertetjük az elegyet. Ezután 4%-os vizes sósavoldatba öntjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és alkohollal felforraljuk. Hozam: 1,2 g 686%), op.: 225-6 °C.

A 40. példa szerint eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:.

44. példa

2.6- Dimetil4-|2-(metánszulfonamido)-fenil/-3,5- -bisz(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin

Hozam: 43%, op.: 224—5 °C.

45. példa

2.6- Dimetil-3,5 -bisz(metoxi-karbonil)4-/2-(4-nitro-benzolszulfonamido)-fen il/-1 4 -diliidropir idiri

Hozam: 35%, op.: 203-4 C.

46. példa

2.6- Dimetil4-/2-(4-metil-benzolszuIfonamido)-fenil/-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridin

Hozam: 66%, op.: 167-9 °C.

47. példa

2.6- Dimetil4-/2-(benzoIszulfonamido)-fenil/-3,5- -bisz(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin

Hozam: 12%, op.: 209-211 °C.

48. példa

2.6- Dimetil-3-(metoxi-karbonil)-5-ciano4--/2-(4-nitro-benzamido)-fenil/-l,4-dihidropiridin

0,85 g (3 mmól) 5-ciano-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(2-amino-fenil)-l,4-dihidropiridint 8,5 ml absz. dioxánban oldunk, majd hozzáadunk 0,4 ml (5 mmól) piridint. Az oldatot 15 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük a 0,6 g (3,3 mmól) 4-nitro-benzoil-klorid 4 ml absz. dioxánnal készült oldatát. Ezután szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet 15 órán át, majd vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, majd dimetilszulfoxid-etanol elegyéből átkristályosítjuk.

Hozam: 0,85 g (66%), op.: 274-7 °C.

A kiindulási 5-ciano-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(2-amino-fenil)-l,4-dihidropiridin-t az alábbi módon állíthatjuk elő:

0,8 g (2,5 mmól) 5-ciano-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(2-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridint (Ger. Offen. 2.658.804) 80 ml metanolban 0,4 g csontszenes palládium jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, forró metanollal mossuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etanolból kristályosítjuk. Hozam: 0,6 g (83%), op.: 207-10 °C.

196.755

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7