196754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
2 1 petroléterbol átkristályosltva a cím szerinti tennék 0,04 g fehér szilárd anyag. Op.: 110-112 °C. Vékonyrétegkromatográfla (metilén-klorid/etil-acetát 9:1): R^ 0,5. 6. példa (E)-4- 2-[3-(l ,l-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-fenil - 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridm-dikarbonsav-dietil-észter 0,2 g 5. intennedier, 0,07 g káliumkarbonát, 5 mi N, N-dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját O, 14 g terc-butil-bromiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keveijiik. Az elegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, alaposan mossuk vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lapárolva olajat kapunk, melyet petroléterből kristályosítunk. A cím szerinti termék fehér szilárd anyag. Súlya 0,005 g. Op.: 173-175 °C. 7. példa (Z)-4- 2-[3-(l,l-Dimetil-etoxí)-3-oxo-l-propenilJ-fenil -1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5 -piridin - -dikarbonsav-dietil-észter Az 1. példa szerinti termék (1 g) 250 ml diklór-metánnal készített oldatát nitrogén áramban 3 percig oxigénmentesítjük, majd állni hagyjuk, nitrogén atmoszférában 2 hétig napfényben. Az oldatot bepároljuk, a szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk, petroléter és dietil-éter 9:1 arányú elegyéből. A fehér szilárd anyagot (0,2 g) ötször eluáljuk szilikagél-lemezen (diklór-metán) és színtelen olajat kapunk. Petroléter és dietil-éter 9:1 arányú elegyéből kristályosítva 0,05 g fehér szilárd cím szerinti terméket kapunk. Op.: 143-145 °C. Vékonyrétegkromatogramm (metilén-klorid/etil-acetát 9:1): Rf= 0,40. 8. példa 8a) (E)-4-/2-[3-(2,6-DimetiI-4-heptiloxi)-3-oxo-l-propenil]feníl)-l ,4-u Júdro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbon sav-diefu -ész te r 2 g 5. intennedier, 1,6 g 2,6-dimeti]4-heptil-metánszulfonát és 40 g kálium-karbonát 30 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 60 °C-on 12 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel alaposan mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 3 L nyers olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon omatografálunk. Dietil-éter és petroléter 8:2 arányú elegyét használjuk eluálószerként, 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op : 49—52 °C. Vékonyrétegkromatogramm (petrolétcr/etil-acetát 6:4): R^= 0,45. Hasonlóan állítottuk elő: 8b) (E)-4-1 2-[3-(2-Metil-ciklohexil-oxl)-3-oxo-l-propeni! j-fenil}-l ,4-dihidro-2,6-diinetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter. Op.: 165—166 °C, Vékonyrétegkromatográfla (metilén-klorid/etil-acetát 8:2): R^= 0,55. Az 5. intermedierből és 2-metil-ciklolrexil-metánszulfonátból állítottuk elő. 9. példa (E)-4-l2-[3-(I ,l-Dimetü-etoxi)-3-oxo-I-propeni!]fenil|j-r,4-dihidro-2,6-dietil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter 3,2 g l^a) intermedier 25 ml etanollal készített oldatát 0 C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1 ml tri fluor-ecetsavat és 10 g etil-3-amino-pentenoát 25 ml etanollal készített oldatát. Az elegyet 0 °C-on 1 óra hosszat kevertük, majd vízbe öntjük és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10%-os sósavval, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, eluálószerként éter és petroléter 3:7—7:3 arányú elegyét használjuk. 2 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga szilátd anyag formájában. Op.: 154 155 °C. Vékonyrétegkromatogramm (petroléter/etíl acélát 1:1): Rp 0.65. 10 példa (E)-4-|2:[3-(l ,1-Dimetil etoxi)-3-oxo-l propenil j fen ilj 1,4 -dihidro -2,6-dimetil -3,5 -piridin -dikarbonsav-dietil-észter (a) 171,5 g 7. intermedier, 67,0 g lercier-butil -akrilát, 97,6 g tributil-amin, 0,94 g palládium-acetát és 4,4 g trifenil-foszfin 200 ml diniéiil-formamiddal készített elegyét 110 °C-on 24 óra hosszat nitrogén áramban melegítjük. Az elegyet lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük és a szerves oldószert szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml acetonban oldjuk és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 8000 ml sósav 0,5%-os oldatához intenzív keverés közben. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és petroléterrel mossuk, vákuumban 60 °C-on szárítjuk és sárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 500 ml etil-acetátból kétszer átkristályosítva 100 g cím szerinti terméket kapunk, amely 174—175 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatogramm (diklór-metán/etil-acetát 8:2): Rp= 0,48. (b) Hasonló módon 91 g 8. intermedierből és 33 g tercierbutil-akrilátból 46 g cím szerinti terméket kapunk. 11. példa (E)4-^2-[3-(l ,1 -Dimetil-etoxi)-3-oxo l-propenil]-fenílVl ,4-dihidro-2,5-dinietil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter 19,5 g etil-3-amino-krotonát 75 ml abszolút etanollal készített oldatát hozzáadjuk 11,6 g (E)-terc-butil-2-fonniI-cinnamát és 11,4 g trifluor-ecetsav 90 ml abszolút etanollal készített oldatához, —10—0 °C-on. Az elegyet 1,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleti tartományon belül állni hagyjuk, majd hozzáadunk 150 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. A terméket háromszor 200 ml terc-butil-metil-éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat kétszer 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert lepároljuk és olajat kapunk, melyet 50 ml petroléterrel eldörzsölünk, majd leszűrünk és így szemcsés szilárd anyagot kapunk, melyet 30 ml etil-acetátból átkristályosítva 196.754 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
