196754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196.754 8.5 g cím szerinti termék válik ki. Op.: 174—175 °C. 12. példa (E)-4 -Í2-[ 3-( 1,1 -Dimetü-etoxi)-3-oxo-1 -propenilj-feniß-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-etil-észter 1,13 g etil-3-amino-krotonát és 2,9 g9. intermedier 20 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 13 óra hosszat. Az oldószert lepároljuk és a maradék olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként petroléter és etíl-acetát 7:3-tól 1:1-ig változó összetételű elegyét használjuk. A cím szerinti terméket 0,42 g mennyiségben fehér szilárd anyag formájában kapjuk, Op.: 165—167 °C. 13. példa Gyógyszerkészítmény mg/tabletta 1 20 127 2 150 polivinil-pirrolidon a segédanyagokkal (a) Tabletta (1) hatóanyag polivinil-pirrolidon (PVP) laktóz B.P. magnézium-sztearát BJP. Préselt súly A gyógyszer-hatóanyagot etanolos oldatával granuláljuk, összekeverjük és megfelelő tablettázóval tabl^ttázzuk. (II) mg/tabletta hatóanyag 1 mikrokristályos cellulóz BPC 40 laktóz B.P. 100 Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 8 magnézium-sztearát B.P. 1 Préselt súly 150 A hatóanyagot átszitáljuk, a segédanyagokkal öszszekeverjük és tablettázzuk. Más méretű tablettákat állíthatunk elő, hogy ha a préselt súlyt és a tablettázót változtatjuk. A tablettákat bevonhatjuk filmbevonattal, például metil-cellulózzal, etil-acellulózzal, vagy hidroxi-propil-meti]-cellulózzal, ismert módon és cukorral is bevonhatjuk. (b) Lágy zselatin-kapszula mg/kapszula hatóanyag 1 polietilén-glíkol (PEG 400) 199 töltősúly 200 A hatóanyagot feloldjuk PEG 400-ban keverés közben és az elegyet lágy zselatin-kapszulákba töltjük megfelelő töltőgéppel. Más adagokat is állíthatunk elő, hogy ha változtatjuk a töltösűlyt és ha szükséges a kapszula méretét, hogy a töltősúly-változáshoz igazodjunk. A fenti gyógyszerpéldákban a hatóanyag (I) általános képletű, de előnyösen 4-i2-[3- -(1,1 -dimetil-etoxi)-3-oxo-l -propenilj-fenili-1 4-aihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav- dieul-észter és különösen ennek E izomerje. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol Rí és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5 R3 és R3 egymástól függetlenül 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely oxigénatommal lehet megszakítva, R, jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-13 szénatomos alkilcsoport, vagy 5-8 szénatomos ciklo.. q alkilcsoport, amely egy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyület - ahol Rj, R2 valamint R5 jelentése a fenti - (III) általános képletű aminosav-észterrel - ahol R3 és R4 jelentése a 15 fenti - reagáltatunk, vagy b) egy (ÍV) általános képletű aldehidet — ahol R3 jelentése a fenti — (III) általános képletű aminosav-észterrel és (V) általános képletű ketosav-észterrel — álról R3, R4, Rj és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy 20 c) az Rj és R2 helyén és az R2 vagy R3 helyén azonos jelentésű csoportokat tartalmazó (I) általános kcpletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű aldehidet egy (III) általános képletű aminosav-észterrel vagy (V) általános képletű ketosav-észterrel reagáltatunk ammóniumsó jelenlétében, 25 vagy d) az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savat észterezzük, vagy e) az (I) általános képletű vegyület E-izomeijének előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol Rj, Ra, R3 és R4 jelentése a fenti és Hal jeien-U tése brónr- vagy jódatom — CH2=CHC02R5 (VII) általános képletű akrilsav-észterrel — ahol Rs jelentése a fenti — palládiumsó és szerves bázis jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület Z-35 -izomerjének előállítására a megfelelő (E) izomer oldatát sugárzó hatásnak tesszük ki. (Elsőbbsége: 1985.08.22.) 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol Rí és R4 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, 40 R2 és R3 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely oxigénatommal lehet megszakítva, R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—13 szénatomos alkilcsoport, vagy 5—8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (IV) általános képletű aldehidet — ahol Rs jelentése a fenti - (III) általános képletű aminosav-észterrel és (V) általános képletű ketosav-észterrel 5q — ahol R3, R4, R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) az Rj és R2 helyén és az R2 vagy R3 helyén azonos jelentésű csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű aldehidet egy (III) általános képletű amino-55 sav-észterrel vagy (V) általános képletű ketosav-észterrel reagáltatunk ammóniumsó jelenlétében, vagy c) az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savat észterezzük, vagy d) az (I) általános képletű vegyület Z-izomerjének előállítására a megfelelő (E) izomer oldatát su-60 gárzó hatásnak tesszük ki. 8
