196754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 5. Intermedier 4-[ 2-(2-Karboxi-etenil)-fenil ]-1,4-dihidro-2,6- -dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter 10 g 1. példa szerinti vegyidet 70 ml diklór-metánnal készített oldatához —78 °C-on lassan hozzáadjuk hidrogén-bromid/ecetsav 70 ml diklór-metánnal készített 33%-os oldatát. Az elegyet ezután felmelegítjük —35 °C-ra, majd 10 perc múlva jeges vízbe öntjük. A pll-t 6-ra állítjuk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer lepárlásával szilárd anyagot kapunk, melyet petrol-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 6,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia (diklór-metán, ecetsav-etil-észter, valamint ecetsav 8:2:1 arányú elegye) Rp= 0,4. Op.: 175-178 °C. 6. Intermedier 6a) 2,6-Dimetü-4-hepti!-metánszulfonát Metánszulfonil-kloridot dietil-éterben oldunk és az oldatot hozzácsepegtetjük 2,6-dimetil-4-hej3tanol és trietii-amin éterrel készített oldatához 0 C-on. Az elegyet ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist híg sósavval majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárolva 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia (etil-acetát/ciklohexán, 4:6): Rf 0,55. Hasonlóan állítjuk elő a 6b) 2-metil-cikIohexil-metánszulfonátot metánszulfonil-kloridból és 2-metil-ciklo-hexánból. Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid/etil-acetát, 7:3): R^= 0,75. 7. Intermedier 4-(2-Bróm-fenii)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5- -piridin-karbonsav-dietil-észter (a) 83,7 g 2-bróm-benzaldelúd 1350 ml abszolút etanollal készített oldatát keverés közben —10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 108 g trifluor-ecetsavat adunk gyorsan, majd hozzáadjuk még 146 g etil-3-amino-krotonát 250 ml etanollal készített oldatát cseppenkcnt 1 óra leforgása alatt. A keverést még egy óra hosszat —10 °C-on folytatjuk, majd az elegyet hozzácsepegtetjük 7000 ml/0,3%-os sósavoldathoz, intenzív keverés közben. A szilárd anyagot leszűijük, vízzel és petroléterrel mossuk, majd 60 °C-on vákuumban szárítjuk. 156 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 142-143°C. Vékonyrétegkromatográfia (etil-acetát/petroléter 8:2): Rp 0,5. (b) 10,8 g 2-bróm-benzaldehid, 9,36 g etil-3-amino-krotonát, 9,12 g etil-aceto-acetát 50 ml abszoliít etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 15 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük 250 ml abszolút etanollal hígítjuk, majd hozzácsepegtetjük 2000 ml 0,2%-os sósavoldathoz intenzív keverés közben. A szilárd anyagot leszűijük, 150 ml petroléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk és így 19,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 142-143 °C. 8. Intermedier 4-(2-Jód-fenil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5- -piridin -karbonsa v-dietil-észter A 7(a) intermedier előállítását követjük és 46,4 g 2-jód-benzaldehidből és 73 g etil-3-amino-krotonátból 54,8 g cím szerüiti terméket kapunk, amely 178 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia (diklórmetán/etil-acetát, 9:1): Rp 0,5. 9. Intermedier 2-2[3-{l,l-DímetiI-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-fenil]-metilén-3-oxo-butánsav-metil-észter 0,11 g piperidin és 0,078 g ecetsav 1 ml izopropanollal készített oldatát hozzáadjuk 5,2 g 3-(2-formil-fenil)-propénsav-l ,1-dimetil-etil-észter és 2,55 g metil-aceto-acetát 15 ml izopropanollal készített oldatához. Az elegyet 60 °C-on 1 óra hosszat keveijük, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot 100 ml éterben felvesszük, Az. oldatot 1 n sósavval, vízzel, telített lúdrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk, Petroléter és éter 7:3-tól 1:1-ig változó összetételű elegyével eluáljuk és a cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában kapjuk 4,2 g mennyiségben, E/Z izomerek elegyeként. 1. példa (E)-4-(2-[3-{l ,l-Dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil]-fenil'j-1,4-díhidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter 24 g etil-3-amino-krotonátot hozzáadunk 21,4 g 1(a) intermedier ecetsavas oldatához szobahőmérsékleten. A vörös oldatot szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keveijük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva sötét olajat kapunk, melyet szilikagé! oszlopról diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálunk. A cím szerinti vegyületet 3,6 g fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Etü-acetátból átkristályosítva a termék 173—175 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid és etil-acetát 9:1): Rf= 0,4. 2. példa ( E)-4-[ 2-(3-Etoxi-3 -oxo-1 -pro penill-fenil ]--1,4-dihidro-2,6-dimet il-3,5 -piridm-dilcarbonsav-dietil-észter 13 g etil-3-amino-krotonátot hozzáadunk 10,2 g 1(b) intermedier 150 ml ecetsavval készített oldatához szobahőmérsékleten. A piros oldatot 3 óra hoszszat keveijük szobahőmérséldeten, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 20 g sötét olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopról eluálunk diklór-metán és 196.754 5 10 15 20 26 3C 35 40 45 50 t 55 60 5
