196752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 sósav kevert, hűtött elegyéhez úgy, hogy a hőmérséklet 0 °C-ot ne haladja meg. 15 percig keverjük az elegyet, majd lassan hozzáadjuk 221,1 g ónklorid-dihidrát 400 ml koncentrált sósavval készített hideg oldatához, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az adagolást befejezve az elegyet hagyjuk egy óra alatt szobahőmérsékletre melegedni. A szilárd terméket leszűrjük, 4x250 ml dietiléterrel mossuk, 45 °C-on szárítjuk és a cím szerinti terméket fehér por formájában, 31,6 g mennyiségben kapjuk. Perjodátos titrálással a termék 91,3%-os tisztaságúnak bizonyult. Vékonyrétegkromatográfia (A): Rf 0,4. c) 3-(2-Aminoetil)-N-metil-l H-indol-5-metánszulfonamid-maleát 10 g 4-hidrazino-N-metil-fenil-metánszulfonamid-hidroklorid és 6,5 g 4-klórbutanal-dimetilacetál 500 ml víz-etanol 5:1 arányú elegyével készített oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítünk 2 óra hosszat. Az oldatot ezután lehűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A narancsos barna maradékot B eluálószerrel oszlopkromatografálással tisztítjuk és 3,9 g triptamint kapunk olaj formájában. A 3,9 g termék 50 ml etanoÜal és 10 ml metanollal készített oldatát 1,7 g maleinsav oldattal kezeljük 10 ml etanolban és a kapott oldatot sűrű olajjá koncentráljuk, amely hűtés hatására megszilárdul és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 140-141 °C-on olvad. Analízis a Ci2Hj7N302S . C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 50,1, H: 5,5, N: 11,0%, talált: C: 50,1, H: 5,3, N: 10,6%. Vékonyrétegkromatográfia (F): Rf= 0,26. 2. példa 3-(2-Aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát a) 3-[2-(l ,3-Dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-etilj-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid 7 g az lb) példa szerinti termék és 8,15 g 2-(4,4- -díetoxi-butil)-lH-izoindol-l,3(2H)-dion 450 ml 25%os híg ecetsawal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A kapott szuszpenziót azután megosztjuk 1 liter víz és 200 ml etilacetát között. A vizes réteget 2x250 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, először nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk pH= 7 értékig és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva a cím szerinti terméket kapjuk narancssárga hab formájában 4,5 g menynyiségben, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. Vékonyrétegkromatográfia (C):, Rf= 0,63, szennyeződések Rf= 0,45-nél és 0,07-nél. b) Fenilmetil-[2-[5-[[(metilamino)-szulfonil]-metil]-lH-indol-3-il]-etil]-karbamát 4,5 g a) példa szerinti termék 70 ml etanollal készített forró oldatát 2,8 ml hidrazinhidráttal kezeljük és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradék szilárd anyagot 50 ml nátriumkarbonátban és 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és 3,15 ml klórhangyasavbenzilészterrel kezeljük. 2 óra múlva a vizes réteget 4x50 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Kromatografálás után (D) a cím szerinti terméket 2,5 g sárga hab formájában kapjuk, melyet a következő lépésben tisztítás után használunk fel. Vékonyrétegkromatográfia (E), Rf= 0,35. c) 3-(2-Aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát 0,85 g b) példa szerinti termék 10 ml metanollal készített oldatát előre redukált, 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátoron (a katalizátor menynyisége 300 mg) szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 30 ml. A katalizátort „hiflo”-n leszűrjük és 100 ml vízzel mossuk. A szűrletet bepároljuk és a 0,56 g fehér szilárd maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (F), és így a triptamin-származékot 0,26 g mennyiségben fehér hab formájában kapjuk. Ebből 0,13 g-ot 5 ml abszolút etanolban 0,052 g maleinsavval kezelünk és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat 5 ml tetrahidrofuránból néhány csepp tanollal kristályosítjuk és így a cím szerinti terméket fehéres színű szilárd anyag formájában kapjuk, amely 150— —154 °C-on olvad, kitermelés 0,11 g. Analízis a C12Hi7Nj02S . C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 50,1, H: 5,5, N: 10,9%, talált: C: 50,2, H: 5,6, N: 10,7%. 3. példa 3-(2- Aminoetil-N-metil-1 H-indol-5- -metánszulfonamid / a) 4-[2-(3-Cianopropilidén)-hidrazino]-N-metil-fenU-metánszulfonamid 2 g, az lb) példa szerinti termék és 1,4 g 3-cianopropanáldimetilacetál 25 ml vízzel készített oldatát 5 csepp 2 n híg sósavval kezeljük és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűijük, 20 ml vízzel és 100 ml éterrel mossuk, vákuumban 40 °C-on szárítjuk és 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 124-125 °C. _ b) 3 -(Cianometil)-N-metil-1 H-indol-5 -metán-szulfonamid 0,7 g a) lépés szerinti termék 7 g polifoszforsavészterrel és 14 ml kloroformmal készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 percig, majd jégre öntjük. A kapott szuszpenziót jéggel keverjük 20 percig, majd 4x20 ml kloroformmal extraháljuk és az extraktumot megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot G eluálószerrel oszlopkromatografálva tisztítjuk. A cím szerinti terméket 0,38 g félig szilárd pirosas anyag formájában kapjuk, amely nem tiszta és közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésben. Vékonyrétegkromatográfia (G): ' Rf= 0,4, szennyeződések Rf= 0,44-nél és 0,46-nál. c) 3-(2-Aminoetil)-N-metií-lH-indol-5-metánszulfonamid 0,15 g b) lépés szerinti termék metanolos ammóniával készített oldatát előre redukált ródium/alumíniumoxid (5%, 0,15 g) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, 18 óra hosszat szobahőmérsékleten, atmoszféra nyomáson. A vékonyrétegkromatográfiás analízis (F) azt mutatta, hogy az oldat főkomponensként Rf= 0,26 értékű 3-(2-aminoetil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamidot tartalmaz, amely az 1. példában előállított termékkel azonos. 196.752 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
