196752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Heterocyclic Compounds — indoles II. rész” VI. fejezetében (W. J. Houlihan /1972/ Wiley Interscience, New York) leírt módon állíthatjuk elő. A Fischer-indol ciklizálási módszert alkalmazhatjuk azon (VI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése -(CH2) CHR7CN vagy CH2 CHR7 N02 általános képletű csoport. Tetszőleges sorrendben szükség esetén és/vagy kívánt esetben az alábbi reakciókat hajthatjuk végre: i) az Rí, R2, R4 és/vagy Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóiát, vagy védett származékát alkilezzük vagy fenil-afidlidén-származékká alakítjuk, ii) bármelyik védőcsoportot eltávolítjuk és iii) az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját fiziológiailag elfogadható sóvá vagy szolváttá, például hidráttá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületet tehát másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Példáid azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj, R2, R4 és Rj közül egy vagy több alkilcsoportot jelent, azon (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R!, R2, R4 és R5 közül egy vagy több hidrogénatomot jelent és a reakció során a kiindulási anyagot alkilezőszerrel, például alkilhalogeniddel, például metil- vagy etiljodiddal, vagy alkiltoziláttal, például metiltoziláttal, vagy díalkilszulfáttal, például dimetilszulfáttal reagáltatjuk. Az alkilezési reakciót inert szerves oldószerben, például amidban, például dimetilformamidban, éterben, például tetrahidrofuránban, vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban végezhetjük előnyösen bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifémhidrideket, például nátriumhidridet, alkálifémamidokat, például nátriumamidot, alkálifémkarbonátokat, például nátriumkarbonátot vagy alkálifémalkoxídokat, például nátriumvagy káliummetoxidot, etoxidot vagy t-butoxidot használhatunk. Megjegyezzük, hogy a fenti reakcióknál szükségessé válhat, hogy az érzékeny csoportokat a molekulában megvédj ük, hogy elkerüljük a nemkívánatos mellékreakciókat. Például a fenti reakciók közül bármelyik során szükséges lehet az -NR4RS csoport védelme, ahol R4 és/vagy R5 hidrogénatomot jelent, és védőcsoportként olyan védőcsoportra van szükség, amely a reakció végén könnyen eltávolítható. Ilyen csoportok lehetnek például az aralkilcsoportok, például benzil, difenilmetil- vagy trifenilmetil, vagy acilcsoportok például N-benziloxikarbonil- vagy t-butoxikarbonil- vagy ftaloilcsoport. A védőcsoport lehasítása ismert módon történhet, így például az aralkil, azaz például a benzilcsoportot katalizátor, például palládiumcsontszénkatalizátor jelenlétében hidrogenolízissel hasíthatjuk le, vagy nátriummal vagy folyékony ammóniával. Az acilcsoportot, például N-benziloxikarbonilcsoportot hidrolízissel, például hidrogénbromiddal ecetsavban távolíthatjuk el, vagy redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel. A ftaloilcsoportot hidrazinolizissel távolíthatjuk el például úgy, hogy hidrazinhidráttal kezeljük, vagy pedig primer aminnal, például metllaminnal kezeljük. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sója, például savaddíciós sója formájában izolálhatjuk olymódon, hogy az (I) általános képletű szabad bázist megfelelő savval, például borostyánkősavval, vagy sósavval kezeljük, előnyösen ekvimoláris mennyiséggel megfelelő oldószerben, például vizes etanolban. A találmány szerint előállított vegyületek kiin‘dulási anyagait vagy közbenső termékeit ismert módszereivel állíthatjuk elő a 2.035.310. sz. nagy-britanniai közzétételi iratban leírt módszerek analógiájára. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban a „hiflo” egy szűrési segédanyag, a kromatografálást szilikagél alkalmazásával végeztük (Merck, Kieselgel 60, Art 7734), a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot szilíciumdioxidon végeztük (Macherly-Nagel, Polygram), kivéve, ha másképp tüntetjük fel. Az alábbi rövidítések definiálják a kromatografáláshoz és a vékonyrétegkromatográfiához használt eluálószert. (A) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia = 100:8:1 (B) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia = 40:8:1 (C) Ciklohexán:etil-acetát = 1:4 (D) Etil-acetát itoluol = 31:1 (E) Etil-acetát itoluol = 3:7 (F) Metilén-kloridstanolí),88 ammónia = 30:8:1 (G) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia = 150:8:1 (H) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia = 25:8:1 (I) Kloroform metanol = 97:3 (J) Metilén-klorid:etanol:0,88 ammónia-* 20:8:1 (K) Éter :izo propanol :vízí),88 ammónia = 20:20:8:1 (L) Etilacetátázopropanol:víz:0,88 ammónia = 25: :15:8:2 (M) Metilénklorid metanol = 95:5 (N) Metilénklorid:etanol:0,88 ammónia = 50:8:1 / (O) Metilénklorid:etanol:0,88 ammónia = 10:8:1 (P) Kloroform metanol = 95:5 (Q) Metilénklorid:etanol:0,88 ammónia = 200:8:1 Az intermediereket vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáltuk meg tisztaság szempontjából és a kimutatáshoz ultraibolyafényt használtunk. Előhívó-reagensként DNP-t és káliumpermanganátot alkalmaztunk. Ezen kívül az indol intermediereket úgy mutattuk ki, hogy bepermeteztük vizes cérium(IV)-szulfáttal és a triptaminokat pedig jódplatinasav oldatával vagy cérium(IV)-szulfáttal. 1. példa 3 -(2-Aminoetil)-N-metil-1 H-indol-5 -metánszulfonamid-maleát a) 4-Amino-N-metil-fenil-metánszulfonamid-hidroidorid 30 g N-metil-4-nitro-fenil-metánszulfonamid 150 pil etanollal, 300 ml vízzel és 65 ml 2 n sósav szuszpenzióját 10%-os palládiumoxid/csontszén (7,5 g 50%-os vizes pél) felvett hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik (9,75 1). A katalizátort „hyflo” szűrési segédanyagon leszűrjük és a sztiredéket 30 ml vízzel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti terméket halványsárga por formájában 28,2 g mennyiségben kapjuk, olvadáspont 143-144 °C. b) 4-Hidrazino-N-metíl-fenil-mefánszulfönamid-hidroklorid 13,72 g nátriumnitrit 160 ml vízzel készített oldatát lassan hozzáadjuk 39,3 g 4-amino-N-metü-fenil-metánszulfonamid 240 ml víz és 400 ml koncentrált 196.752 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
