196752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával, vagy védett származékával reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például vizes alkoholban, például metanolban, vagy vizes éterben, például dioxánban 20—30 °C közötti hőmérsékleten. Ha (IV) általános képletű vegyület acetálját használjuk, akkor a reakciót sav jelenlétében például ecetsavban vagy sósavban célszerű elvégezni. Az alábbi b), c) eljárásoknál az -AlkNR4Rs aminoalkil szubsztituenst számos módszerrel vihetjük be a 3‘helyzetbe, ilyenek például a 3-helyzetű szubsztituens módosításai, vagy hogy a 3-helyzetbe közvetlenül bevezetjük az aminoalkií szubsztituenst. így a b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése könnyen helyettesíthető csoport, • R4R5NH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a helyettesítési reakciót olyan (V) általános képletű vegyületekkel végezhetjük, ahol az Y szubsztituens halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -OR általános képletű csoport, ahol az -OR jelentése acetoxi-, például klóracetoxi-, diklóracetoxi-, trifluoracetoxi- vagy p-nitrobenzoiloxi- vagy szulfonátcsoport, például p-toluolszulfonát vagy metilszulfonát. A fenti reakciót könnyen elvégezhetjük inert szerves oldószerben, például adott esetben víz jelenlétében, az oldószerre példaként említhetők az alkoholok, például etanol, az éterek, például tetrahidrofurán, észterek, például etilacetát, amidok, például N,N-dimetilformamid, ketonok, például aceton. Az eljárást például —10—+150, előnyösen 20—50 °C-on végezhetjük. Az (V) általános képletű vegyületeket, ahol Y halogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű hidrazint (IV) általános képletű aldehiddel vagy védett származékával reagáltatunk, ahol Q jelentése halogénatom, vizes alkoholban, például metanolban, vagy vizes éterben, például dioxánban, amely savat, például ecetsavat vagy sósavat tartalmaz, vagy az (V) általános képletű vegyületet, ahol Y hidroxilcsoport, megfelelő foszfortrihalogeniddel reagáltathatjuk. A közbenső termék alkohol, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, szintén használható (V) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y -OR csoportot jelent. Az alkoholokból megfelelően aktivált vegyülettel, például anhidriddel vagy szulfonilkloriddal történő acilezéssel vagy szulfonilezéssel állítjuk elő az (V) általános képletű vegyületet ismert módszerrel. A c) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol W jelentése redukálható csoport, amely a kívánt -AlkNR4R5 csoportot vagy védett származékát adja — vagy sóját vagy védett származékát redukáljuk. A kívánt -AlkNR4 R5 csoportokat külön-külön lezajló vagy együtt végbemenő redukálási lépésekkel képezhetjük. A W szubsztituens csoportok példái közül a következőket említhetjük meg: AlkN02, ahol Alk jelentése a fenti, (CH2) CHR7CN, amelyben R7 hidrogénatom, vagy 1—3 szénatonlos alkilcsoport,, x jelentése 0 vagy 1. A nitrilcsoport redukálásával -CHNH2 csoportot kapunk és így megkapjuk az Alk csoport metiléncsoportját. A kívánt -NR4R5 csoportot, ahol R4 és/vagy Rs más, mint hidrogénatom, úgy állíthatjuk e'lo, hogyha egy (CH2)XCHR7CN általános képletű nitrilt, R4 Rj NH általános képletű amin jelenlétében redukálunk. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 és/ /vagy R5 más mint hidrogénatom, előállításának egy különösen megfelelő módja annak a megfelelő vegyületnek a reduktív alkílezése, ahol R4 és/vagy Rs hidrogénatomot jelent, megfelelő adehid vagy keton, például acetaldehid vagy benzaldehid vagy aceton segítségével megfelelő redukálószer jelenlétében. Bizonyos esetekben például az R5= etilcsoport bevezetésénél az aldehidet, például acetaldehidet primer aminnal kondenzálhatjuk és a közbenső terméket ezután megfelelő redukálószerrel redukálhatjuk. Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk az Rs helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület redukálásával is, például hidrogénnel, katalizátor, például 10%-os palládiumcsontszénkatalizátor jelenlétében. A reakciófeltételek és a redukálószerek megválasztása a W-csoport természetétől függően történik. Megfelelő redukálószerek a (VI) általános képletű vegyületek redukálásánál , ha W-AlkTN02 vagy -(CH2)xCHR7CN csoport, ahol R7 jelentése a fenti — például hidrogén fémkatalizátor, például Raney-nikkel, vagy nemes fémkatalizátor, például platina, platinaoxid, palládium vagy ródium jelenlétében, melyeket hordozón, például csontszénen, kovasavgélen, vagy alumíniumoxidon alkalmazhatunk. A Raney-nikkel esetében hidrogénforrásként hidrazint is alkalmazhatunk. Az eljárást előnyösen oldószerben, például alkoholban, így etanolban vagy éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy amldban, például dimetilformamidban vagy észterben például etilacetátban végezhetjük —10 + 50, előnyösen —5 — +30 °C-os hőmérsékleten. A redukciós eljárást azon (VI) általános képletű vegyületek esetében, ahol W jelentése -AlkTN02, általános képletű csoport - ahol Alk jelentése a fenti — alkálifém- vagy alkáliföldfémbórhidriddel vagy cianobórhidriddel, például nátrium- vagy kálciumbórhidriddel, vagy cianobórhidriddel alkoholban, például propanolban vagy etanolban és 10-100, előnyösen 50-100 °C közötti hőmérsékleten is elvégezhetjük. Bizonyos esetekben a bórhidrides redukciót kobaltklorid jelenlétében hajthatjuk végre. Azon (VI) általános képletű vegyületek redukcióját, ahol W jelentése -AlkTN02 általános képletű csoport, és Alk jelentése a fenti — fémhidriddel, például lítium-alumíniumhidriddel is végezhetjük. Az eljárást oldószerben, például éterben, pontosabban tetrahidrofuránban hajthatjuk végre —10—+100, előnyösen 50-100 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a (VI) általános képletű vegyületet — ahol W jelentése (CH2)„CHR7CN — például katalitikusán is redukálhatjuk hidrogénnel, katalizátor, például palládium vagy ródium/alumíniumoxid jelenlétében, adott esetben HNR4R5 általános képletű amin jelenlétében, vagy lítiumalumíniumhidrid alkalmazásával. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat vagy intermediereket a 2.035310. számú nagy-britanniai közzétételi iratban leírt és az „A Chemistry of 196.752 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
