196752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 c) 3-(3-Aminopropil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfbnamid-hidroklorid-víz-éter 100:100:85:11 3 ml hidrazinhidrátot adunk 2,90 g b) lépés szerinti termék 90 ml etanollal készített, kevert és visszafolyató hűtő alatt melegített szuszpenziójához, és a keverést 3 óra hosszat folytatjuk. A lehűtött sárga szuszpenziót vákuumban bepároljuk, és a maradék szilárd, sárga anyagot 150 ml 2 n nátriumhidrogénkarbonát oldat és 3x150 ml etilacetátt között megosztjuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,06 g sárga habot kapunk maradékként, melyet kromatografálunk (J) és így 0,45 g narancsszínű, gumiszerű terméket kapunk. 0,39 g fenti gumit feloldunk 5 ml abszolút etanolban és hozzáadunk 1 ml etanolos hidrogén-kloridot. A kevert oldatot kb. 80 ml száraz éterrel hígítjuk, és a kivált szilárd terméket leszűrjük, 4x15 ml vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot kb. 15 ml abszolút etanolból 3x újra kicsapjuk és így 0,085 g cím szerinti sót kapunk higroszkópos barna szilárd anyag formájában. Olvadáspont 212—215 °C. A termék lassan gumiszerűvé válik. Vekonyrétegkromatográfia (J): Rf= 0,2. Analízis a Cl3H,,N302S . HC1 .0,85 HjO.0,11 C4HjOO képlet alapján: számított: C: 47,3, H: 6,7, N: 12,3%, talált: C: 47,8, H: 6,7, N: 12,3%,. 28. példa FeniImetil-[2-[5-[[(metilamino)-szulfonil]-metil]-lH-indol-3-il]-etil]-karbamát 13 mg 80%-os olajos nátriumhidridet hozzáadunk 150 mg 18a) példa szerinti termék kevert, jéggel hűtött, 3 ml száraz dimetilformamidos oldatához nitrogén áramban. A szuszpenziót szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd jéggel hűtjük. 0,03 ml metiljodidot adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverjük. 3 óra múlva további 0,03 ml metiljodidot adunk hozzá. Az oldatot 30 ml víz és 4x20 ml etilacetát között megosztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat bepároljuk. A maradékként kapott 140 mg barna olajat kromatografáljuk (E) és a cím szerinti kaibamátot kapjuk 16 mg barna olaj formájában. A termék NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonosnak mutatkozik a 2b) példa szerinti termékkel (E) Rf= 0,35. 29. példa 3-(2-Aminoetil)-N-metil-1 H-indol-5 -metánszulfonamid (c eljárás) 0,1 g 5b) példa szerinti termék és 0,19 g kobalt - kloridhexahidrát 5 ml etanollal készített oldatához 0,15 g nátriumbórhidridet adunk és a kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1 óra hosszat. 10 ml 2 n sósavba öntjük, vékonyrétegkromatográfiásan (F) kimutatva az oldat az le) példa szerinti termékkel azonos komponenseket tartalmaz, Rf= 0,26. 30. példa N-Metil-3-[2-(fenilmetilidénamino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid-víz-éter 4:1:1 0,536 g le) példa szerinti szabad bázis és 0,232 g benzaldehid és 3 g SÄ molekulaszita elegyét 20 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszat. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük és „hyflo”-n keresztül leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 25 ml éterrel eldörzsöljük, 0,6 g fehér színű, por formájú, cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 130—132 °C. Analízis a Cj9H21N302S . 0,25 H20 . 0,25 C4ÍI|0O képlet alapján: számított: C: 63,5, H: 6,4, N: 11,1%, talált: C: 63,4, H: 6,0, N: 11,1%. Gyógyszerkészítési példák Tabletta A tablettákat normális módszerrel, például nedves granulálással vagy közvetlen sajtolással állíthatjuk elő. A) közvetlen sajtolás mg/tabletta Hatóanyag 10,0 Mikrokristályos cellulóz USP 188,5 Magnéziumsztearát BP 1,5 Préselt súly 200,0 A hatóanyagot megfelelő szitán keresztül átszitáljuk, összekeverjük a segédanyagokkal és 7 ml átmérőjű nyomófej alkalmazásával préseljük. Más vastagságú tablettákat is előállíthatunk, hogyha a préselési súlyt megváltoztatjuk és megfelelő nyomófejet alkalmazunk. B) Nedves granulálás mg/tabletta Hatóanyag 10,0 Laktóz BP 143,5 Keményítő BP 30,0 Előkocsonyásított kukoricakeményítő BP 15,0 Magnéziumsztearát BP 1,5 Préselt súly 200,0 A hatóanyagot megfelelő szitán keresztül átszitáljuk, összekeverjük laktózzal, keményítővel és előre kocsonyásított kukoricakeményítővel. Megfelelő térfogatú tisztított vizet adunk hozzá, és a porokat granuláljuk. Szárítás után a granulátumot átszitáljuk és összekeverjük magnéziumsztearáttal. A granulátumot ezután 7 ml átmérőjű nyomófej segítségével tablettákká préseljük. C) Szájon át történő adagoláshoz mg/tabletta Hatóanyag 10,0 Laktóz BP 86,8 Szacharóz BP 86,7 Hidroxipropil-metilcellulóz 15,0 Magnéziumsztearát BP 1,5 Préselt súly 200,0 A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, összekeverjük laktózzal, szacharózzal, és hidroxipropil-metilcellulózzal. Megfelelő térfogatú tisztított vizet adunk hozzá és a porokat granuláljuk. Szárítás után a granulátumot szitáljuk, és összekeverjük magnéziumsztearáttal. A granulátumot ezután tablettákká 196.752 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
