196752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 szat forralunk. Az elegyet lehűtjük és 5x25 ml etilacetátta! extraháljuk. Az extraktumokat 3x30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárolva gumiszerű terméket kapunk, melyet éterrel eldörzsölve 0,57 g krémszínű szilárd anyag keletkezik. Ezt az anyagot etilacetáttal eluálva kromatografáljuk és gumiszerű terméket kapunk, mely éterrel történő eldörzsölés hatására megszilárdul. 0,29 g kapott anyagot acetonból egy preparatio-rétegű lemezre viszünk fel (Merck Kieselgel 60 F254, 20x20 cm) és kétszer futtatjuk etilacetát és cikiohexán 1:1 arányú elegyével. A tiszta indol-származékot az álló fázisból Soxhlet extraktorban éterrel izoláljuk egy napon át. Az oldószer eltávolítása után gumiszerű terméket kapunk, melyet etilacetáttal eldörzsölve a cím szerinti vegyület keletkezik krémszerű szilárd anyag formájában, 32 g mennyiségben. Olvadáspont 186-188 °C. d) 3-(2-Aminoetil)-lH-indol-5-metánszulfonamid-hidroklorid 0,3 g c) pont szerinti terméket felveszünk 8 ml 38%-os etanolos metilamin oldatban, ezáltal tiszta sárga oldatot kapunk, melyet szobahőmérsékleten tartunk 3 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradék gumiszerű terméket 2x8 ml etanollal ismét bepároljuk, majd felvesszük 5 ml etanolban és leszűrjük. A szűrletet éteres hidrogénkloriddal kezeljük és 50 ml etilacetáttal hígítjuk. A gumiszerű szilárd anyag elkülönül, ezt metanolból Preparatív rétegű lemezre visszük fel (Merck Kieselgel, 60 2x20 cm). Etilacetát, izopropanol víz és 0,88%-os ammónia 25:15:8:2 arányú elegyeben futtatjuk. A szulfonamidot az álló fázisból 6x10 ml metanollal extraháljuk. A metanolos oldatot leszűrjük és gumiszerű anyaggá sűrítjük be. Ezt etilacetátban felvéve leszűrjük, a szilíciumoxidot eltávolítjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. A cím szerinti anyag 25 mg krémszerű, szilárd anyag formájában válik ki. Olvadáspont 237—139 °C (bomlik). Analízis a t H, 5N302S . HC1 képlet alapján: számított: C: 45,6, H: 5,6, N: 14,5%, talált: C: 45,5, H: 5,6, N: 13,5%. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (L), Rf= 0,37. 18. példa 3-(2-Aminoetil)-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát a) Fenilmetil-[2-[5-[(aminoszulfonil)-metil]-lH-indol-3-il]-etil]-karbamát 1,38 g 17c) példa szerinti termék és 0,72 ml hidrazinhidrát 80 ml etanollal és 20 ml etilacetáttal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és a kapott sárga szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet 2x30 ml telített káliumkarbonáttal mossuk és az oldószert lepároljuk. A nyers szabad bázist, amely a 17d) példa szerinti termékkel azonos, a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazzuk. A bázis 50 ml 2 n nátriumkarbonáttal készített szuszpenzióját 1 ml klórhangyasavbenzilészterrel kezeljük és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott szuszpenziót 4x30 ml etilacetáttal extraháljuk és a szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és így 1,7 g fekete olaj formájú nyers terméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk (N). 0,6 g olajat kapunk. 40 ml kloroformból átkristályosítva 0,4 g fehér, szilárd, cím szerinti termék keletkezik. Olvadáspont 74—75 °C. b) 3-(2-Aminoetil)-l H-indol-5-metánszulfonamid-maleát 0,14 g a) pont szerinti terméket 10 ml metanolban hidrogénezünk 0,08 g, előre redukált, 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátoron, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk (F). Olaj formájában kapjuk a triptamin-származékot 0,057 g mennyiségben, melyet 0,026 g maleinsav 5 ml etanollal és 1 ml metanollal készített oldatával kezelünk. Az oldószert lepároljuk, és a maradék olajat 2 ml abszoliít etanolból kristályosítjuk. A cím szerinti terméket halványbama szilárd anyag formájában kapjuk 0,03 g mennyiségben. Olvadáspont 174—175 °C. Analízis a CiiHl5N302S . C4H404 képlet alapján: számított: C: 48,8, H: 5,2, N: 11,4%, talált: C: 48,6, H: 5,2, N: 10,7%. Vékonyrétegkromatográfia (L): Rf= 0,37. 19. példa 3-[2-(Metilamino)-etil]-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát a) 4-[2-(3-cíanopropíIídén)-hidrazino]-fenil-metánszulfonamid 0,32 g 17b) példa szerinti termék 2 ml vízzel készített sűrű szuszpenzióját szobahőmérsékleten keveqük és hozzáadunk 0,26 g 3-cianopropanál-dimetüacetált, 1 ml metanolban oldva, majd hozzácsepegtetünk 5 csepp 2 n sósavat. Az elegyet még 3 óra hosszat keverjük, a kapott fehéres színű szilárd anyagot leszűrjük, és vákuumban 20 °C-on szárítjuk. 0,31 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 175-176 °C. b) 3-(Cianometil)-lH-indol-5-metánszulfonamid 3,1 g a) pont szerinti termék és 30 g polifoszforsavészter 60 ml kloroformmal készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítjük 10 percig, majd jégre öntjük és 4x20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a kapott olajat kromatografálással tisztítjuk (G). 0,32 g sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 184—185 °C. c) 3-[2-(Metilamino)-etil]-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát 0,21 g b) pont szerinti terméket 20 ml 30 súly/ súly%-os etanolos metilamin-oldatban 0,4 g 10%-os, előre redukált palládiumoxid/csontszén katalizátoron (50%-os vizes pél) hidrogénezünk 10 ml etanolban, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, 3 óra hosszat. A katalizátort „hyflo” szűrési segédanyag segítségével szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet olajjá kocnentráljuk. Kromatografálással (N) és (O) 0,18 g fehér szilárd szabad bázist kapunk. Ezt feloldjuk 10 ml forró etanolban, és hozzáadunk 0,1 g máleinsavat 3 ml etanolban oldva. 10 ml éter hozzáadásakor ködös oldatot kapunk. Hűtés hatására 75 mg cím szerinti krémszínű por ülepedik le. Olvadáspont 153— -154 °C. 196.752 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
