196752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 d) 3-{2-Aminoetil>N-( 1 -metiletil)-1 H-indol-5-metánszulfonamid-maleinsav 2:3 1,5 g c) pont szerinti termék és 0,7 g 4-klórbutanál-dimetilacetál 35 ml vízzel készített elegyét 50 °C- on 30 percig melegítjük, 0,97 g ammóniumacetátot adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat melegítjük, A szuszpenziót ezután 200 ml vízzel hígítjuk és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 3x50 ml etilacetáttal mossuk és a mosott anyagokat elkülönítjük. A vizes réteget 30 g szilárd káliumkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és az elegyet 4x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradék olajat kromatografáljuk (B), és a 0,2 g triptamin-származékot feloldjuk 5 ml etanolban és hozzáadunk 78,5 mg maleinsavat 5 ml etanolban oldva. Az oldatot szárazra pároljuk és így halványbarna gumiszerűterméket kapunk. 3x5 ml izopropanollal eldörzsölve a cím szerinti terméket halványbama por formájában kapjuk 0,21 g mennyiségben. Olvadáspont: 150-152 °C. Analízis a Ci4H2 iN302S . 1,5 C4H404 alapján számított: C: 51,2, H: 5,8, N: 9,0%, talált: C: 50,9, H: 5,9, N: 8,6%, Vékonyrétegkromatográfiás analízis (H), Rf= 0,30. 16. példa 3-(2-Aminoetil)-N-etil-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát-hemihidrát-dietiléter 10:10:5:1 a) 4-Amino-fenil-N-etil-metánszulfonamid 4,35 g N-etil-4-nitro-fenil-metánszulfonamidot 125 ml meleg etanolban hozzáadunk 0,75 g, 50%-os vizes pép formájú 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátorhoz, melyet 25 ml etanolban előre redukálunk. A hidrogénezést atmoszférikus nyomáson végezzük. Az 1400 ml hidrogén felvétele 20 perc alatt fejeződik be. A szuszpenziót leszűrjük, a katalizátort 100 ml metanollal és 100 ml etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet bepároljuk és a mosással kapott anyag 2 g szürke szilárd anyag, melyet 120 ml izopropanolból kristályosítunk. A cím szerinti termék krémszínű mikrotűk formájában válik ki 1,48 g mennyiségben. Olvadáspont 161—164 °C. b) N-Etil-4-hidrazino-fenil-metánszulfonamid-hidroklorid 1,01 g nátriumnitrit 12 ml vízzel készített oldatát lassan hozzáadjuk -5 °C-on 3,14 g a) pont szerinti finoman porított termék 30 ml koncentrált sósavval készített, kevert szuszpenziójához és a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. A kapott elegyet —5 °C-on 15 percig keverjük, majd lassan hozzáadjuk 16,52 g ónklorid 30 ml koncentrált sósavval készített hideg, —5 °C-os, kevert oldatához és az oldat hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre kb. 1 óra alatt, majd a szuszpenziót leszűijük és a szilárd anyagot éterrel mossuk. A cím szerinti terméket 2,06 g fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, olvadáspont 169-170 °C. c) 3-(2-Aminoetil)-N-etil-lH-indol-5-metánszulfonamid-maleát-hemihidrát-dietiléter 10:10:5:1 0,425 g b) pont szerinti termék és 0,244 g 4-klórbutanál-dimetilacetál 20 ml 5:1 arányú etanol-víz eleggyel készített oldatát 50 °C-on 40 percig keverjük. 0,7394 g ammóniumacetátot adunk hozzá, majd az oldat pH-ját 4-re állítjuk be sósav hozzáadásával. A kapott oldatot 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A halványbarna elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és -3x100 ml etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd 4x100 ml etilacetáttal extraháljuk. A termékeket magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd a szerves extraktumokat bepárolva 0,38 g barna habot kapunk, melyet kromatografálássa! tisztítunk (N). A triptamin-származékot halványbarna gumiszerű anyag formájában kapjuk, 0,1435 g mennyiségben. A 0,1435 g bázis 2 ml metanollal készített oldatát 0,05916 g maleinsav 2 ml metanollal készített oldatával kezeljük. A tiszta oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így halványbama gumiszerű terméket kapunk, melyet vízmentes dietiléterrel eldörzsölve 0,09 g krémszínű por keletkezik. Olvadáspont 139—142 °C. Vékonyrétegkromatográfia (H), Rf= 0,4. Analízis a Cj3Hi9N302S . C4H404 . 0,5H2O . .0,1 C4Hí00 képlet alapján: számított: C: 50,5, H: 6,1, N: 10,2%, talált: C. 50,1, H: 5,8, N: 9,4%. 17. példa 3-(2-Aminoetil)-lH-indol-5-metánszulfonamid-hidroklorid a) 4-Arnino-fenil-metánszulfonamid 7.11 g 4-nitro-benil-metánszulfonamid és 1,4 g 5%-os palládiumoxid/csontszén 1,1 liter etanollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. A reakció 2,5 liter hidrogén felvétele után befejeződik és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk 4,72 g szilárd anyag formájában. A mintát etanolból átkristályosítva analitikai tisztaságú anyagot kapunk. Olvadáspont 166 °C (gázfejlődés). b) 4-Hidrazino-fenil-metánszulfonamid-hídroklorid 1.12 g nátriumnitrit 10 ml vízzel készített oldatát hozzácsepegtetjük keverés közben, 10 perc leforgása alatt 3 g a) szerinti termék 4,8 ml koncentrált sósavval készített pépjéhez 0—(—5)°C-on. Az elegyet lehűtjük —5 °C-ra és részletekben 10 perc alatt hozzáadjuk 5,02 g'nátriumszulfit és 5 g nátriumacetát 40 ml vízzel készített intenzíven kevert oldatához 0— —(—5) °C-on. 20 perc elteltével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni egy óra alatt, majd 75—80 °C-on egy óra hosszat melegítjük. Az oldatot leszűijük és 5^2 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk, 80-85 dC-on melegítjük, majd 28 ml további koncentrált sósavat adunk hozzá. Az oldatot , ezután lehűtjük, és a cím szerinti termék 2,15 g mennyiségben krémszerű szilárd formában válik ki, amelyet további tisztítás után használunk a következő lépésben. Vékonyrétegkromatográfia (metanol és etiiacetát 1:4 arányú elegyében): Rf= 0,6,0,9 (minor). c) 3-[2-(l ,3-Dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)--etil]-1 H-indol-5-metánszulfonamid 0,58 g 2-(4,4-dietoxibutil)-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion, 0,51 g b) pont szerinti termék és 20 ml 50%-os vizes ecetsav elegyét melegítjük és így sárga oldatot lapunk, melyet nitrogén atmoszférában 2 óra hosz-196.752 e W 10 1 5 20 25 30 35 40 45 50 55 50 11
