196749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirrolidon származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
; -^5^* 1 bit. A tabletta szétesését elősegítő szerként például keményítőt, agar-agart, zselatinport, kristályos cellulózt, kalcium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalcium-citrátot, dextrint és pektint használhatunk. Kenőanyagként alkalmazható például a magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol, szilícium-dioxid és keményített növényi olajok. Színezőszerként a gyógyszerekhez adalékként adható festékeket használhatjuk. Izjavítás céljára kakaóport, mentolt, aromaport, borsmentaolajat, borneolt és fahéjport alkalmazhatunk. A tabletták és szemcsék célszerűen bevonhatók például cukorral vagy zselatinnal. Orális adagolásra alkalmazható, folyékony gyógyszerkészítmény előállítása során szükség esetén ízjavító anyagot, pufferanyagot és stabilizálószert keverünk a hatóanyaghoz, és az így kapott keveréket például sziruppá alakítjuk. Injekciós célra alkalmazható oldat előállítása során szükség esetén a pH-érték beállítására alkalmas anyagot, pufferanyagot, szuszpendálószert, szolubilizálószert, stabilizálószert, izotóniát biztosító anyagot és tartósítószert adunk a hatóanyaghoz, és az így kapott keveréket szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmas oldattá alakítjuk. Szuszpendálószerként például metil-cellulózt, Polysorbate SO-at, (hidroxi-etil)-cellulózt, akácmézgát, tragantmézgát, (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumot és poli(oxietilén)-szorbitán-monolaurátot használhatunk. Szolubilizálószerként poli(oxietilén) formában keményített ricinusolaj, Polysorbate 80, nikotinsavamid, polioxiszorbitán-monolaurát, macropol, ricinusolaj és zsírsav-etil-észterek alkalmazhatók. Stabilizálószerként például nátrium-szulfitot, nátrium-meta-biszulfitot alkalmazhatunk. Tartósítószerként célszerűen használhatunk 4-hidroxi-benzoesav-metíl-észtert, 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, szorbinsavat, fenolt, krezolt és klór-krezolt. A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozójeliegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-Metil-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirro!idon előállítása 1,2 g 3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-bcnzaldehid, 2,5 g (N-metil-2-pirrolidon-3-il)trifenil-foszfónium-brornid és 1,0 ml trietil-amin elegyét etanolos oldatban visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, utána az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, előbb vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kloroform ledesztillálása után kapott maradékot szilikagélen-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz benzol és aceton elegyét alkalmazzuk, majd az így kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 1,0 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 185 °C ^-NMR (CDClj 6 ppm): 1,47 (18H, 2), 3,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (3H, s), 5,43 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 3 Hz) és 7,36 (2H, s). Az alábbi vegyületeket az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő. 2 2. példa N-Etil-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon előállítása Olvadáspontja: 186,5 °C. tH-NMR(CDC13 6 ppm): 1,45 (18H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,3-3,6 (4H, m), 5,40 (1H, s), 7,26 (1H, t. J = = 3 Hz) és 7,32 (2H, s). 3. példa N-Metoxi-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon előállítása 27,6 g 3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzaldehid, 54,0 g (N-metoxi-2-pirrolidon-3-il)trifenil-foszfónium-bromid és 33,0 ml trietil-amin elegyét etanolos oldatban 50 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük, utána az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, előbb vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kloroform lepárlása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és aceton elegyét használjuk, és a terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 26,5 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 169 C. ]H-NMR (CDCls 5 ppm): 1,46 (18H, 2), 3,05 (2H, dt, J = 3 Hz, 7 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 5,44 (1H, s), 7.30 (2H, s) és 7,35 (1H, t,J = 3 Hz). 4. példa 3-[3,5-Di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidénj-2-pirrolidon Olvadáspontja: 210 °C (bomlás közben). !H-NMR (CDCU ppm): 1,46(18H, s), 3,13 (2H, szeles, dt, J = 3 HZ), 6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6 Hz), 5,45 (1H, s), 6,98 (1H, széles), 7,32 (1H, t, J = 2 Hz) és 7,37 (2H, s). 5. példa N-(2-Dimetil-amino-etil)-3-[3,5-di(tercier-butil)-4- -hidroxi-benziIidénl-2-pirrolidon előállítása 500 mg 3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon és 5 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,2 g nátrium-hidridet, majd utána 0,2 g 2-(dimetil-amino-etil)-kloridot adunk jéghűtés közben. Az így kapott elegyet egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist előbb vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetát lepárlása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz benzol és aceton elegyét alkalmazzuk, és az így kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 300 mg hozammalj utunk a cím szerint termékhez, olvadáspontja: 150 °C. 1H-NMR (CDClj y ppm): 1,46 (18H, s), 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J= 7 Hz), 2,9- -3,1 (2H, m), 3,54 (4H, t, J = 7 Hz), 5,37 (1H, s), 7,26 (1H, t, J = 3 Hz) és 7.31 (2H,s). 196.749 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
