196749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirrolidon származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Az alábbi vegyületeket az 5. példában leírt eljárással állítottuk elő. 6. példa N-Benzil-2-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidénj-2-pirrolidon Olvadáspontja: 166 °C. H-NMR (CDC13 ppm): 1,45 (18H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,38 (2H, t, J =6 Hz), 4,62 (2H, s), 5,41 (1H, s) és 7,3-7,5 (8H, 7,31, 7,36). 7. példa N-Propargil-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon Olvadáspontja: 212 °C. rH-NMR (CDC13 ppm): 1,46 (18H, 2), 2,23 (lH,t, J = 3 Hz), 2,9-3,2 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, d, J = 3 Hz), 5,41 (1H, s) és 7,2-7,4 (3H, m). 8. példa N-(2-Hidroxi-etil)-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon előállítása 300 mg (N-[2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil]-3-[3,5- -di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidont metanolos sósavval hidrolizálva 150 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 191 °C. 1 H-NMR (CDCI3 ppm): 1,45 (18H, s), 2,9-3,2 (2H, m), 3,38 (1H, t), 3,5-3,7 (4H, m), 3,84 (2H, q, J = 6 Hz), 5,41 (1H, s) és 7,2-7,4 (3H, m). 9. példa Az N-metoxi-3-bróm-2-pirrolidont, amely új közbenső termék, s amelyet végtermékek előállítására alkalmaztunk a C) reakcióvázlat szerint az alábbi módon állítottuk elő. 2,4-Dibróm-butanoil-klorid [(2) képletű vegyület] előállítása 500 g 7-butirolakton és 10 ml foszfor(III)-bromid elegyét 100 °C hőmérsékletre hevítjük, és lassú ütemben 250 ml brómot csepegtetünk hozzá levegő kizárásával hat óra alatt, keverés közben, 110—115 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd 90 °C-ra hűtjük és 0^5 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután 90 bC hőmérsékleten (olajfürdőben tartva) 2 óra alatt 500 ml tionil-kloridot csepegtetünk hozzá, s utána ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át tovább keverjük. A terméket 133 Pa nyomáson 60-65 °C hőmérsékleten desztillálva 1,0 kg hozammal kapjuk a (2) képletű vegyületet. N-Metoxi-2,4-dibróm-butánsavamid (/3/ képletű vegyület) előállítása 520 g metoxiamin-hidroklorid, 1 liter víz és 5 liter kloroform keverékét sózott jégfürdővel -5 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 1450 g 2,4-dibróm-butanoil-klorid és 1 liter kloroform elegyét, majd 1 liter vízben oldott 500 g nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, miközben a reakció hőmérsékletét 10 °C alatt tártjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át tovább keverjük ugyanezen hőmérsékleten. A kloroformos elegyet elválasztjuk, és előbb 0,5 n vizes sósavoldattal, utána telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kloroform ledesztillálása után kapott maradékot, amelynek súlya 1400 g, ebben a nyers, olajszerű állapotában használjuk fel a következő lépés-végrehajtásához. N-Metoxi-3-bróm-2-pirrolidon (14/ képletű vegyület) előállítása 1400 g N-metoxi-2,4-dibróm-butánsavamidot 5 litér benzolban oldunk, és 15—20 °C hőmérsékleten, jeges vízzel hűtve apró részletekben 125 g nátrium-hidridet adagolunk hozzá. A reakció befejeződése után a változatlan nátrium-hidridet jéggel elbontjuk, és az elegyet telített konyhasóoldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A benzol lepárlása után kapott terméket szilikagél -oszlopon kromatografáljuk, pz eluáláshoz aceton és benzol elegyét használjuk. így 500 g (4) képletű vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDCI3 ppm). 3-CH 4,38 (1H, dd. J = 3,6 Hz), 7,2 Hz), 4- CHj 2,2-2,9 (2H, m), 5- CH2 3,4-3,9 (2H, m), I-CH3O 3,82 (3H, s). (N-Metoxi-2-pirrolidon-3-il)-trifenil-foszfónium-bromid (/5/ képletű vegyület előállítása 75 g N-metoxi-3-bróm-2-pirrolidon, 105 g trifenil-foszfin és 700 ml tetrahidrofurán elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk. Szárítás után a cím szerinti (5) képletű vegyületet 54 g hozammal kapjuk. Az (5) képletű vegyületet a 3. példában leírt módon kezelve a 3. példa cím szerinti termékét. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 2-pirrolidon-származékok előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkinilcsoport vagy -(CH2)n-X általános képletű csoport, amelyben X jelentése fenil-, hidroxil- vagy di(l —4 szénatomos)alkil-amino-c söpört, n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy a) (II) képletű 3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzaldehidet egy (IV) általános képletű Wittig-sóval — ahol a (IV) képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és Hal' jelentése halogénion — bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyülettel — amelyben R jelentése hidrogénatomot és hidroxi-alkil-csoportot kivéve a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy 96.749 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
