196749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirrolidon származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196.74*} tokkal összehasonlítva minden vizsgálati vegyület esetében megállapítottuk a csökkentő hatásra jellemző viszonyszámot. A vizsgálatok során a fentiekben említett vegyületeket alkalmaztuk. 2) Eredményeinket a 2. táblázatban foglaltuk össze 2. táblázat A vegyület, Adag A csökkentő hatás vi(mg/kg) szonyszáma A vegyület 10 36,1 B vegyület 10 36,4 C vegyület 10 38,5 Indometacin 10 37,7 Gyomorfekélyt előidéző hatás 1) Módszer Héthetes, hím Fisher-patkányokat 24 órán át éheztettünk, majd orálisan, 5%-os vizes gumiarábikum•oldatban szuszpendálva adagoltuk a vizsgálati vegyületeket. Hat óra elteltével meghatároztuk a vizsgálati vegyületeknek az állatok 50%-ában gyomorfekélyt előidéző dózisát a gyomor-nyálkahártyában megfigyelt hemorrágiás foltok számának az alapján. 2) Eredményeinket a 3. táblázatban foglaltuk össze. Az UDJ0 jelenti azt az mg/kg-ban megadott dózist, 5 amely az állatok 50%-ában fekélyt idéz elő. 3. táblázat A vegyület UD5 o mg/kg B vegyület 473,0 C vegyület 75,8 Indometacin 7,8 Piroxikám 23,1 ■jg A farmakológiai kísérletek eredményei világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek erőteljes gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki, amelyet alig kísér az a gyomorfekélyt előidéző mellékhatás, amely a szokásos gyulladáscsökkentő szerek alkalmazása során megfigyelhető. Ennek következtében a ta- 20 lálmány szerinti vegyületek kiválóan alkalmazhatók gyulladáscsökkentő szerekként olyan esetekben, amikor a gyógyszert hosszú időn át folyamatosan kell szedni. Az akut toxicitás vizsgálata A találmány szerinti B vegyület akut toxicitási 25 LD50 értékét patkányokon és egereken határoztuk meg. Eredményeinket a 4. táblázatban foglaltuk öszsze. 4. táblázat Az LD5q értéke és a megbízhatósági határok Az adagolás Patkányokon Egereken módja hím nőstény hím nőstény Orális 354,2 161,2X 4000-2000 6873 Intraperitoneális 96,7X 49,9X 1069 523 2270 805,4 443,9 1549,3 Hipodermikus 806,4X 291 4000 4000 124 47-5 x = Az értékeket a Behrend-Karber-módszeirel számítottuk ki. Orális adagolás előtt az állatokat 17—24 órán át éheztettük. A fenti kísérletek eredményei alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen értékesek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyulladáscsökkentő szerekként orálisan vagy parenterálisan (például intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénás úton, vagy végbélkúp formájában) adagolhatok. Az adagok a tünetektől, az egyén korától és az egyének egyedi különbségeitől függenek. Általában naponta körülbelül 1 -500 mg-ot, előnyösen 5 -300 mg-ot, még előnyösebben 10-100 mg-ot adagolunk felnőtt egyének számára. A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerformákká, így tablettákká, szemcsékké, porrá, kapszulákká, befecskendezhető oldattá, végbélkúppá, külső használatra alkalmas gyógyszerkészítménnyé - például kenőccsé — alakíthatjuk a szokásos módon. Orális adagolásra alkalmas szilárd készítmény előállítása során vivőanyagot, és szükség esetén kötőagQ nyagot, a tabletta szétesését elősegítő anyagot, színe> zőszert és ízesítőszert alkalmazhatunk a hatóanyagon kívül. Az igy kapott keveréket ezután tablettává, bevonatos tablettává, szemcsévé, porrá vagy kapszulás készítménnyé alakítjuk. Vivőanyagként például laktózt, kukoricake ményí- 55 tőt, cukrot, glukózt, szorbitot, kristályos cellulózt, és szilícium-dioxidot alkalmazhatunk. Kötőanyagként célszerűen alkalmazható például poli(vinil-alkohol), poli-(vinil-éter), etil-cellulóz, metil-cellulóz, akácmézga, tragantmézga, zselatin, sellak, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-metil-propil)-cellulóz, (hidroxi-pro- 60 pil)-keményítő, poli(vinil-pirrolidon), cukor és szor-4
