196749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirrolidon származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 N-benzil-3-f 3,5 -di(tercier-b util)4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidou, N-propargil-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benziligénJ-2-pirroüdon, N-(2-lúdroxi-etil)-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén-2-pirrolidon, N-(n-butil)-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon, N-(2-dietil-amino-etil)-3-[3,5-di(tercier-butil)-4--hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon, N-etoxi-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon, N-(n -but oxi)-3-[3,5 -di(tercier-b util)-4-hidroxi-be nzilidén]-2-pirrolidon. Valamennyi (í) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület új, az irodalomban eddig le nem írt anyag. A találmány szerinti vegyületek figyelemre méltó gyulladáscsökkentő hatást mutatnak, és toxicitásuk csekély. A gyulladáscsökkentő hatóanyagok nagyjából négy csoportba oszthatók, ezek: a szteroid hormonok, nem szteroid gyulladáscsökkentők, gyulladáscsökkentő enzimek és immunszuppresszív szerek. Ezek közül legfontosabb a nem-szteroid gyulladáscsökkentők csoportja: ennek következtében az egész világon-erőteljesen törekszenek új, nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok kidolgozására. Jelenleg széles körben alkalmazott nem-szteroid hatóanyagok például: az indol-ecctsav-származékok, így az indometacin, a fenil-ecetsav-származékok, így az ibufenac és ibuproden, a szalicilsav-származékok, így az aszpirin, szalicisav és a szalicilo-szalicilsav, az antranilsavszármazékok, így a mefenaminsav és a flufenaminsav, a pirazolidin-dion-származékok, például a fenil butazon, oxifenilbutazon és a ketofeniibutazon, valamint bázisos jellegű hatóanyagok, például a benzidamin, mepirizol és tinoridin. Klinikai szempontból ezeknek a nem-szteroid gyulladáscsökkentőknek komoly hátrányaik vannak: e káros mellékhatásuk gyomor- és veseártalmak előidézésében áll. Ezért általános a törekvés tökéletesebb nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok előállítására. Hosszú időn keresztül kísérleteket végeztünk új gyulladáscsökkentő szerek kifejlesztésére. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 2-pirrolidon-származékok, amelyek kémiai szerkezete a szokásos, nemszteroid gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy terápiás biztonsággal alkalmazható, értékes gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő szerek. Farmakológiái szempontból az alábbi sajátosságokkal jellemezhetők. 1) Terápiás szélességük nagyobb, mint a szokásos gyulladáscsökkentő szerek, például mint az indonietacin, ibuprofen vagy pjroxikám terápiás szélessége. 2) A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják a lipoxigenáz-enzimet, és antioxidáns hatást is mutatnak, e hatások a szokásos, nem-szteroid gyulladáscsökkentők esetében egyáltalán nem figyelhetők meg. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók azoknak a kóros állapotoknak a kezelésére, amelyekre az általánosan ismert gyulladáscsökkentő szereket használják. Ilyen kóros állapotok például: az ízületi gyulladások, reuma, ideggyulladás, ízületi fájdalmak, idegfájdalmak, a hideg tünetcsoport, az akut és krónikus bronchitis, a baleseti és műtétek után gyulladások, lázas állapot, és például a fog és fejfájás. A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi farnrakológiai módszerekkel vizsgáltuk. A helyi-felületi hőmérsékletre gyakorolt csökkentő hatás a gyulladás során 1) Módszer 0,05 ml vajsavbaktérium-szuszpenziót, amelyet 10 mg/ml koncentrációban folyós paraffinban állítottunk elő, 6 hetes, hím Fisher-patkányok jobb hátsó talpába fecskendeztünk. Ezt követően 3-5 nappal a gyulladt talp felületi hőmérséklete állandóan 8-10 °C-al magasabb volt, mint a kezeletlen hátsó talp. A vizsgálati vegyületeket (lásd alább) és az összehasonlításra használt (standard) vegyületeket (az indometacint és piroxikámot) 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáltuk, és 5 ml/testsúly-kg dózisban orálisan adagoltuk a patkányoknak. A gyulladásos talp felületi hőmérsékletét 2,4 és 6 óra elmúltával El.Shirota és munkatársai módszerével (J .Pharmacol. Methods, 12, 35 /1984/) határoztuk meg. Azt a dózist, amely ahhoz volt szükséges, hogy a felületi hőmérsékletset az adagolás előtti hőmérséklethez képest 2 °C-al csökkentse, két-két állat adatainak az átlagolásával számítottuk ki, s így megkaptuk minden egyes vizsgálati vegyület gyulladáscsökkentő titerét. 2) A vizsgálati vegyületek a következők voltak: A vegyület: N-metil-3-l3,5-di(terciei-buti!)-4-hidroxi-benzilidén-2-pirrolidon, B vegyület: N-metoxi-3-[3,5-di(tercier-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon, és C vegyület: 3-[3,5-di(tercier-bulii)-4-hidroxi-benzilidén]-2-pirrolidon. 3) Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be: 1. táblázat A vegyület A gyulladt talp felületi hőmérsékletét az adagolás előtti hőmérséklethez képest legalább 2 °C-al csökkentő dózis (mg/kg) A vegyület 1,0 B vegyület 0,3 C vegyület 0,3 Indometacin 0,3 Piroxikám 0,3 A patkánytalpon carrageninnel előidézett ödémát csökkentő hatás 1) Módszer öthetes, hím Fisher-patkányokat 5 állatból álló csoportokra osztottunk. A vizsgálati vegyületeket 5%os vizes gumiarábikum-oldatban szuszpendáltunk, és a patkányoknak 0,5 ml/100 testsúly-g mennyiségben adagoltuk. Ezután egy órával az állatok jobb hátsó talpába 1%-os carragenin-oldatot fecskendeztünk a gyulladás előidézése céljából, A carragcnin-befecskendezés után 3 órával az állatok mindkét hátsó talpának a térfogatát megmértük, hogy így kiszámíthassuk a carrageninnel kezelt talp térfogatnövekedését. Az így kapott adagokat a kontrollcsoportokon nyert ada-196.749 5 1C 16 2C 26 3C 36 4C 46 50 56 6C 3
