196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 1-50 íigfkg adagot alkalmazunk orális úton. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és az ezek szintézisében alkalmazásra kerülő új köztitermékek előállításának menetét a csatolt rajz szerinti A) reakcióvázlat szemlélteti. Az itt szereplő általános képletekben R1 valamely bázisokkal szemben stabil, savakkal szemben labilis éterképző csoportot, R2 egy bázisokkal szemben labilis éterképző csoportot,'R" valamely R‘ vagy R2 csoportot, M pedig hidrogénatomot vagy fém-iont, például alkálifém-iont képvisel. Az A) reakcióvázlatban szereplő (1) általános képletű kiindulási vegyület a 3 880 712., 3 985 791, és 4 304 907. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állítható elő. Az (1) általános képletű vegyület laktongyűrűjének felnyitása előtt a vegyületben jelenlevő két hidroxilcsoportot éterré alakítjuk. Erre a célra R1 jelzésű, tehát bázisokkal szemben stabil, savakkal szemben labilis étercsoportok alkalmasak. Bármely olyan éterképző csoport alkalmazható, amely a vegyület erős vizes bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal való kezelésekor nem szenved hidrolízist, enyhe savas közegben azonban hidrolizál, olyan körülmények között, amelyek nem eredményezik az (1) képletű termék bomlását. Az ilyen, bázisokkal szemben stabil, de savakkal szemben labilis csoportok példáiként a tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, 2-etoxi-etil-csoport és hasonlók említhetők. Nem alkalmasak ilyen célra az alkil-éterek, a benzil-éter, árit-alkil-éterek és hasonlók. Az ezek savas hidrolíziséhez szükséges reakciókörülmények ugyanis nem-kívánatos további bomlásokat okoznának a hidrolízis során. A C-ll és C-15 helyzetű hidroxilcsoportok védelmére tehát előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- vagy 2-etoxi-etil-csoportot alkalmazunk. Az ilyen csoportokkal történő éterképzés általában aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben folytatható le, savas katalizátor alkalmazásával, az ilyen reakciók lefolytatására alkalmas körülmények és mennyiségi arányok a szakmabeliek számára jól ismertek. Eterképző reagensként különösen előnyösen dihidropiránt alkalmazunk legalább körülbelül 2,1 ekvivalens mennyiségben, a reakciót célszerűen diklór-metánban folytatjuk le, p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakcióhőmérséklet általában 20—50 °C, előnyösen szobahőmérséklet lehet, a reakcióidő 15 perctől 4 óráig tarthat, előnyösen 2 óra körüli reakcióidő alkalmazható. A laktongyűrű hidrolizises felhasítása bázis, előnyösen vizes alkálifém-bázis segítségével, poláris szerves oldószerben történhet. Bázisként előnyösen lítium hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonlók vizes oldata alkalmazható, amelyet inert atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában adunk a laktont tartalmazó poláris szerves oldószerhez. A hozzáadott bázis koncentrációja előnyösen körülbelül 1-4 mól, különösen előnyösen 2,8—3 mól lehet. Legelőnyösebben kálium-hidroxidot alkalmazunk bázisként. A lakton szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy valamely egyszerű alkohollal, például metanollal, előre elkészített oldatához nitrogén-atmoszférában adjuk hozzá a vizes bázisoldatot. A hidrolízist a szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, előnyösen oly módon dolgozunk, hogy az oldatot nitrogén-atmoszférában forraljuk visszafolyatás közben, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel követjük. A lakton hidrolízise folytán keletkező hidroxilcsoportot azután éterré alakítjuk, mégpedig egy bázisokkal szemben labilis étert képező reagens alkalmazásával, Az így keletkezett, bázisokkal szemben labilis éterképző csoportot R2 jellel jelöljük. Ilyen csoportként legcélszerűbben egy -SiR4R5R6 általános képletű csoport alkalmazható, amelynek képletében R4, R5 és Ré egymástól függetlenül alkil-, fenil- vagy aralkilcsoportot képviselnek, azzal a megszorítással, hogy mindhárom szubsztituens nem lehet egyidejűleg metilcsoport. A találmány szerinti eljárás szempontjából alkilcsoport alatt 1—6 szénatomos alkilcsoport értendő. Az aralkilcsoport alkil-része a fenti meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoport, az aril-rész pedig célszerűen egy adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport lehet. A fenti általános képletű szililcsoportok előnyös képviselőiként a terc-butil-dimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, trifenil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil- és 2,4,6-tri-sterc-butil-fenoxi-dimetil-szilil-csoport említhetők. A fenti típusú szililezőszerek alkalmazása során az ilyen reagensek esetében szokásos reakciókörülmények alkalmazhatók. így például a reakciót valamely poláris aprotikus oldószerben, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, feleslegben levő, 2,2-4 ekvivalens szílilezőszerrel, a reakcióelegyhez valamely nitrogéntartalmú vegyületet, például imidazolt is adunk, a szililezőszerhez viszonyítva feleslegben levő mennyiségben. Előnyösen úgy járunk el, hogy a hidroxi-savsó vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 6 ekvivalensnek megfelelő mennyiségű imidazolt és körülbelül 3 ekvivalens terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk és az elegyet éjjelen át keverjük a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, a reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük. Reakciótermékként a megfelelő szilil-étert, valamint a savsó szilil-észterét kapjuk. Minthogy a szilil-észterre nincs szükség, ezt a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül, in situ hidrolizáljuk víznek a reaktoredénybe történő adása útján, majd a szilil-étert szabad sav alakjában különítjük el a reakcióelegyből. Az így kapott (4) általános képletű szabad savat azután a (7) általános képletű aldehiddé alakítjuk át. Ez az átalakítás számos különböző módszerrel történhet, e lehetséges módszerek közül négyet itt részletesen leírunk, az előnyös módszerek példakénti szemléltetése céljából. Az egyik módszer esetében a (4)általános képletű savat észterezzük és a kapott (5) általános képletű észtert a megfelelő (6) általános képletű alkohollá redukáljuk, végül ez utóbbit oxidáció útján alakítjuk át a (7) általános képletű aldehiddé. A második lehetséges módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat a (6) általános képletű alkohollá redukáljuk, majd ezt oxidáljuk a (7) általános képletű aldehiddé. A harmadik alternatív módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat észterezzük, majd a kapott észtert közvetlenül a (7) általános képletű aldehiddé redukáljuk. A negyedik módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat először savhalogeniddé (savkloriddá) alakítjuk, majd ezt Rosemund-redukció útján alakítjuk a (7) általános képletű aldehiddé. Az első alternatív módszer esetében első lépésként 196.^47 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 4
