196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 a szabad savat a szokásos észterezési műveletekkel, például valamely alkil-jodiddal vagy diazo-alkánnal észterezzük. Az alkil és alkán kifejezések a rövidszénláncú alkil fenti meghatározásának megfelelően értelemezendők. Ha észterezőszerként alkil-jodidot, előnyösen metil-jodidot alkalmazunk, akkor a reakciót valamely aprotikus oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban folytatjuk le, amelyhez valamely gyenge bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az alkil-jodidot nagy, például 7—10 ekvivalensnek megfelelő feleslegben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen inert atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában folytatjuk le, enyhén felemelt, de az alkalmazott alkil-jodid forráspontját meg nem haladó hőmérsékleten. Ha metil-jodidot alkalmazunk reagensként, a reakciót előnyösen körülbelül 40-45 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A reakció teljes lefolyása több órát, rendszerint 16-24 órát igényel. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük. Ha a reakció az említett idő alatt nem fejeződik be, akkor további egy ekvivalensnek megfelelő mennyiségű alkil-jodidot és ennek megfelelő mennyiségű bázist adunk a reakcióelegyhez és a reakciót a fent leírt módon tovább folytatjuk. Ezt az eljárást a szükséghez képest többször is megismételhetjük a reakció teljes befejeződésének biztosítására. Ha valamely diazo-alkánt, előnyösen diazo-metánt alkalmazunk reagensként, akkor a reakciót a diaz-metán képzésére és ennek szabad savval való reagáltatására szokásos ismert módszereket alkalmazzuk, vö.: F. Arndt, Org. Syn. Coll. II. kötet, 165. old. /1943/ és H. von Pechmann, Chem. Bér. 27. /]894/ és 28. 855 11895/. Az első alternatív eljárás második lépésében a karbonsavészternek a (6) általános képletű alkohollá vdó redukálását valamely fém-hidriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy hasonlókkal végezzük. A reakciót valamely a választott redukálószerrel összeférő oldószerben, előnyösen inert atmoszférában, 50 °C alatti hőmérsékleten, körübelül 4 óráig reakcióidővel folytatjuk le. Díizobutil-alumínium-hidrid redukálószerként való alkalmazása esetén a reakciót toluolban, benzolban vagy más hasonló nem-poláris oldószerben folytatjuk le. A diizobutil-alumínium-hidridet toluolban oldva adjuk a karbonsavészter lehűtött, 0—10 °C hőmérsékletű oldatához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a reakció 30-45 perc alatt rendszerint befejeződik. A redukció teljessé tétele érdekében a diizobutil-alumínium-hidridet célszerűen 2,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük, és ha nem megy teljesen végbe a reakció, akkor további diizobutil-alumínium-hidridet adunk a reakcióelegyhez és ezt további körülbelül 30 percig keverjük. A reakció befejeztével a reagálatlan hidridet víz és valamely alkáliícmsó, például nátrium-íluorid vagy nátrium-szulfát hozzáadásával bontjek el. A karbonsavészter alkohollá történő redukálására lítium-alumínium-hidridet is alkalmazhatunk, valamely poláris oldószerben, például dietil-étérben, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban. A lítium-alumínium-hidriddel való readukálást ugyanolyan reagens-arányokkal és ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint a diizobutil-alumínium-hidriddel lefolytatott redukálást. A kapott alkoholnak a megfelelő aldehiddé való oxidálását valamely enyhe oxidálószerrel végezzük. Számos különböző enyhe oxidálószer alkalmas erre a célra, különösen króm(VI)-trioxid, piridinium-dikromát, piridinium-klór-kromát vagy hasonlók, elsősorban azonban króm-trioxid piridin, hexametil-fosz-, forsav-triamid, 3,5-dimetil-pirazol vagy hasonlók, elsősorban piridin jelenlétében alkalmazható előnyösen de jól megfelel erre a célra piridiuiuin-któr-kromát nátrium-acetát és valamely szerves oldószer, például diklór-metán, diklór-etán vagy hasonló,elsősorban diklór-metán vagy az említett oldószere valamely elegye jelenlétében. A reakciót előnyösen -10 és 30 °C közötti, különösen 15 és 25 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 30 perctől 2 óráig, előnyösen 15—45 percig terjedő reakcióidővel folytatjuk le, Ezt a redukciót előnyösen vízmentes közegben, inert atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában végezzük. A fentebb említett második alternatív módszer esetében a (4) általános képletű szabad savat közvetlenül redukáljuk a (6) általános képletű alkohollá, majd ezt a (7) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az első lépést a savnak az alkohollá való redukálását borán-metil-szulfid alkalmazásával végezzük. Ebből a célból a metil-észtert valamely poláris oldószerben oldjuk, az oldatot egy körülbelül 0-25 °C hőmérsékletű fürdőben tartjuk egyenletes hőmérséklet beállásáig, majd a rendszert száraz nitrogéngázzal öblítjük át. Körülbelül 3 ekvivalensnek megfelelő mennyiségű borán-metil-szulfidot adunk azután cseppenként, keverés közben az oldathoz és a keverést a hozzáadás befejezése után még körülbelül 6 óráig terjedő ideig, előnyösen körülbelül 3,5 óra hosszat folytatjuk a reakció teljessététele céljából. A kapott (6) általános képletű alkoholt azután ugyanúgy oxidáljuk aldehiddé, amint ezt ennek a reakciónak a lefolytatására fentebb leírtuk. A harmadik alternatív eljárás szerint a (4) általános képletű szabad savat először a fentebb már említett módszerek valamelyike szerint észterezzük, majd a kapott (5) általános képletű észtert diizobutíl-alumínium-hidrid alkalmazásával, alacsony hőmérsékleten, közvetlenül a (7) általános képletű aldehiddé redukáljuk. Ezt a reakciót a fentebb említett reagens-arányokkal, de körülbelül -70 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A negyedik alternatív módszer szerint a szabad savat oly módon redukáljuk a megfelelő eldehiddé, hogy a savat először savhalogeniddé, például savkloriddá alakítjuk, majd ezzel Rosenmind-redukciót vagy valamely ezzel ekvivalens redukáiási módszert folytatunk le. A (7) általános képletű aldehidnek a (8) általános képletű propargil-alkohol-származékká való átalakítását valamely fém-acetilid alkalmazásával, erre alkalmas vízmentes szerves oldószerben, mint halogénezett alkán ban, valamely éterben, szénhidrogénban vagy hasonlóban , előnyösen inert atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában végezzük. Az aldehid valamely oldószerrel, például diklór-metánnal, diklór-etánnal, tetrahidrofuránnal, dietil-éterrel toluollal vagy hasonlóval, előnyösen diklór-metánnal előre elkészített oldatához feleslegben levő mennyiségű fém-acetilig 196.747 5 10 15 20 25 50 55 40 45 50 55 60 5
