196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 lőcsővel és vákuum kivezetéssel felszerelt háromnyakú reaktor-lombikba beadagolunk 62,5 ml abszolút dietil-étert, ezután a lombikot átöblítjük száraz nitrogéngázzal. Keverés közben, száraz nitrogén-atmoszférában, részletekben 0,32 g porított lítium-alumínium-hidridet adagolunk a lombikba. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 15-20 percig keverjük, majd 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött elegyhez 6,56 g í la-(terc-butil-dimetil-sziliI-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3j3-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4- -fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2«-il} -6-hexa-3,4- -diénsav-etilészter 23,5 ml abszolút dietil-éterrel készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérsékleten 10 és 15 °C között maradjon. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig keverjük, majd ismét 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és 15 perc alatt 3,0 ml acetont adunk hozzá. Ezután az elegyet ismét 15 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 2,5 ml telített vizes kálium-nátrium-tartaiat-oldatot. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után további 29,0 ml telített vizes kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten. Ezután a vizes fázist elkülönítjük és 25-25 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, maradékként a cím szerinti alkoholt kapjuk. 1 2. példa (la-(terc-BuÜl-dimetil-sziIi]-oxi)4a-{tetrahidropiran-2-iI-oxi)-3ß-[3a-(tetrahidrpiran-2-i]oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-il } -6-(l-metánszulfoniI-oxi)-hexa-3,4-dién Egy mechanikai keverővei, valamint nitrogéngáz be- és kivezetésrére alkalmas szelepekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 67 ml vízmentes diklór-metánban oldott 7,24 g la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)4a-(etrahidropiran-2-il-oxi)-3(3-[3a-{tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l -il]-ciklopent-2a-il-6-hexa-3,4-dien-l-olt. Az elegyhez azután 6,7 ml vízmentes trietil-amint adunk és a lombikot száraz nitrogéngázzal öblítjük át és körülbelül -30 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 2,35 g metánszulfonil-klorid 13,5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk 15—20 perc alatt az elegyhez, miközben a hőmérsékletet az említett alacsony szinten tartjuk. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig, körülbelül 30 percig keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 2,0 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát és ezt követően 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A diklór-metános réteget elkülönítjük és a vizes réteget 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 13. példa {Jor-(tcrc-Butil-dimetiI-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-{tctrahidrpiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-butcn-l il]-ciklopent-2a-il } -6-hexa-3,4--dieno-l-nitril Egy száraz nitrogéngáz be - és kivezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt lombikba 4,7 g kálium-cianidot és 16,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot adagolunk. ' Ezt az elegyet száraz nitrogén-atmoszférában, 75-80 °C hőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük, majd egy adagban hozzáadjuk 8,13 g ^la-{terc-butil-dimetil-sziIil-oxi)-4a-(etrahidropiran-2-i]-oxi)-3ß-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l -ilj-ciklopent-2a-il] -6-(l-metánszulfonil-oxi)-hexa-3,4-dién 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakciót annak teljes befejeződése céljából 60-80 °C hőmérsékletű fürdőben körülbelül 60 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 40 °C-ra hűtjük és 5 ml diklór-metánt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletig tovább hűtjük, majd egy 120 ml diklór-metánt tartalmazó választótölcsérbe visszük át. A reaktor-lombikot diklór-metánnal mossuk és ezt a mosófolyadékot is beöntjük a választótölcsérbe. Az így kapott diklór-metános oldatot 160 ml vízzel öszszerázzuk, majd a felső vizes fázist elkülönítjük és 40-40 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük és 120 ml vízzel mossuk. A fentiek során kapott vizes fázisokat egyesítjük és 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Valamennyi diklór-metános fázist egyesítése után a diklórmetános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként a nyers cím szerinti nitrilt kapjuk, amelyet további tisztítás céljából szilikagél-oszlopra viszünk és az oszlopot 50% etil-acetát-tartalmű hexántól tiszta hexánig csökkenő etil-acetát-tartalmú oldószereleggyel eluálunk, a megfelelő frakciókból a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. 14. példa 9a-Hidroxi-11 a ,15a-bisz-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-proszta4,5,13(E)--triénsav-metilészter Egy kondenzátorral és nitrogéngáz-bevezető/kivezető szelepekkel felszerelt reaktor-lombikba beadagoljuk 3,47 g U«-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-(tetrahidropiran-2-i]-oxi)4- -fenoxi-l(E)-buten-l il]-ciklopent-2a-i!j -6-hexa-3,4-dieno-l-nitril 37,0 ml 2-metoxi-etanoIlal készített oldatát. Ehhez hozzáadjuk 0,9 g kálium-hidroxid 3,1 ml vízzel készített oldatát, majd a lombikot száraz nitrogéngázzal öblítjük át, vákuum alkalmazásával. Az elegyet azután körülbelül 63 óra hosszat forraljuk nitrogén-atmoszférában, visszafolyatás közben. A reakcióelegyet azután körülbelül 50—60 °C hőmérsékletre hűtjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 5,0 ml vízben oldjuk és > az oldatot egy nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel és Ph-elektróddal felszerelt reaktor-lombikba visszük át. A lombikban levő oldatot 5—10 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 °C-ra hűtött vizes sósavoldatot (1 rész tömény sósav 2 rész vízzel) adunk hozzá, míg az oldat el nem éri a kb. 2 pEl-értéket. Etil-acetát és dietil-éter 1:1 arányú elegyének 20 ml-ét adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizes fázist elkülönítjük és 20—20 ml ugyanolyan etil-acetát/dietil-éter eleggyel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat 5—5 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és !e-96.7« 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
