196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szilijük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, maradékként a cím szerinti észternek megfelelő savat kapjuk nyers termék alakjában. Ezt a savat kívánt esetben a szokásos módszerek, mint extrakció, kromatografálás stb. útján különítjük el és tiszíthatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a nyers savat további tisztítás nélkül 45 ml dimetil-formamidban oldjuk és egy reaktor-lombikba adagoljuk, ahol 1,65 g porított nátrium-hidrogén-karbonát, majd 2,9 ml metil-jodidot adunk hozzá. Az így kapott oldatot 45 °C hőmérsékleten 48 óra hosszat, illetőleg az észterezési reakció befejeződéségi keverjük, majd celit-szűrőrétegen keresztül leszűijük. A szűrőn maradt szilárd anyagot 50 ml diklór-metánnal utánamossuk és az egyesített szerves oldószeres fázisból az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt 65 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot 15—15 ml vízzel kétszer mossuk. Az elkülönített vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, maradékként a nyers cím szerinti metilésztert kapjuk, amelyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk tovább. Eluálószerként tiszta hexánból 50% etil-acetát-tartalomig növekvő arányú etil-acetát/hexán elegyet, majd 75% etil-acetát és 25% hexán elegyét, végül a szükségeshez képest tiszta etil-acetátot alkalmazunk. A tiszta metilésztert tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és így a tiszta cím szerinti észtert kapjuk. 15. példa 9-Oxo-11 a, 15«-bisz-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-16--fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-tri énsav-metilészter 2,66 g króm-trioxid 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját körülbelül -20 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten, száraz nitrogén-atmoszférában 2,58 g szilárd 3,5-dimetil-pirazolt adunk hozzá. Az elegyet -20 °C hőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük, majd 3,37 g 9o-hidroxi-l la,l5a-bisz-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-l 6-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -20 °C kötülbelül 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 50 g szilikagélt adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így impregnált szilikagélt egy hexánnal készített szilikagél-oszlop tetejére visszük, a kívánt terméket 5%-tóI 50%-ig növekvő etil-acetát-tartalmú hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 16 . példa 9-Oxo-1 la.l5a-bisz-(tetrahídropiran-2-il-oxi)-16--fcnoxi-17,18,19,20-tctranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 0,3 mg 9-oxo-l la,15a-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17.] 8,19,20-tetranorproszta-4,5,13-(E) triénsavat 10 ml vízmentes dietil-éterben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten diazo-meí hit adunk feleslegben levő mennyiségben. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatografiai vizsgálattal ellenőrizzük, majd az étert és a diazo-metán feleslegét vákuumban elpárologtatjuk. Maradékként a cím szerinti metilésztert kapjuk. ' 17. példa 9-Oxo-l 1 a,l 5a-dihidroxi-16-fenoxí-17,18,19,20- -tetranorporszta-4,5,!3(E)-triénsav-metilészter 0,3 mg 15. példa szerint előállított 9-oxo-l !a,l5a-bisz-{tetrahidropiran-2-iI-oxi)-l 6-fenoxi-17,18,19,20- -tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilésztert 10,0 ml jégecet, 6,0 ml víz és 1,7 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Ezt az elegyet 40 °C körüli hőmérsékleten, száraz nitrogén-atmoszférában 12 óra hoszszat keverjük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot azeotropos desztillációnak vetjük alá háromszor 10—10 ml toluollal. Az így kapott terméket további tisztítás céljából hexánnal készített szilikagél-oszlopra visszük és 75% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, maradékként a cím szerinti diliidroxi-metil-észtert kapjuk. 18. példa 9-Oxo-l 1 a, 15a-dihidroxi-l 6-fenoxi-17,18,19,20- -tetranorproszta4,5,13(E)-triénsav-metilészter A 15. példa szerint előállított 9-oxo-lla,l5a-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-l 6-fenoxi-17,18,19,- 20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 500 mg-ját diklór-metánban oldjuk és az oldathoz élénk keverés közben 0,1 ml 48%-os fluor-hidrogént adunk. Az elegyhez azután cseppenként, 30 perc alatt hozzáadunk 7,5 ml 17 mg/ml koncentrációjú diklór-metános merkapto-etanol-oldatot. Az elegyet körülbelül 0,3 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk a kapott terméket. Az egyesített diklór-metános kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékként kapott terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopot több lépésben először 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, végül tiszta etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumok megfelelő frakcióiból az oldószer elpárologtatása útján kapjuk a cím szerinti vegyületet. 19. példa 9-Oxo-l 5a-hídroxi-l 6-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta-4,5,10,13(E)-tetraénsav-meti]észter 4,91 g 18. példa szerint előállított metilésztert 286 ml jégecet és 32 ml víz elegyében oldunk. Ezt az oldatot körülbelül 18 óra hosszat melegítjük 65 °C hőmérsékleten. Az oldószereket ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz 25 ml toluolt adunk, ezt vákuumban elpárologtatjuk és ezt az utóbbi műveletet még kétszer megismételjük. Az így kapott maradékot vákuumban megszárítjuk és a kapott olajszerű terméket 330 ml dietil-éter és 83 ml víz között megoszlatjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A kapott olajszerű maradékot 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal készített szilikagcl-oszlopon keresztül történő perkolálássa! tisztítjuk. Az eluálást 600 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 2000 ml 25% etil-acetátot tartalmazó 196.7«7 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 13
