196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 30 ml dildór-metánt és 50 ml melegen (35 °C hőmérsékleten) leszűrt telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk és az így kapott elegyet 5-10 percig élénken keveijük. A kapott oldatot azután leszűrjük és a szűrőn maradt anyagot 50 ml diklór-metánnal utánamossuk. Az elkülönített vizes fázist 15-15 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, majd 100 ml víz hozzáadásával keverjük, a diklór-metános fázist azután elkülönítjük, a vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk olajszerű termék alakjában. A fent vegyidet izomerjeit a következő módon választhatjuk szét: A fenti módon kapott olajszerű terméket hexánnal nedvesített szilikagélen kromatografáljuk, a terméket 5%, majd 10%, végül 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Ezzel az elválasztási módszerrel két Olyan frakciót kapunk, amelyek a fenti propargil-alkohol-származék sztereokémiailag tiszta izomerjeit tartalmazzák. Az [la,4a-hidroxi-30-(3a-hidroxi-4-fenoxi-l(E)-buten-l-iI)-ciklopent-2a-i]]-l-but-3-in-2-o] tisztított, de szét nem választott izomerelegyének, majd az izomerek kromatográfiai módszerrel történő szétválasztása után a két izomernek az alábbi módon határoztuk meg a 13C-NMR színképét: A cím szerinti vegyület C-9,C-11 és C-l 5 helyzetű védőcsoportjait savas hidrolízissel lehasítottuk. A savas hidrolízist az alábbi 17. példában leírt módon végeztük ecetsawal, az ott leírt reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával. Alkalmazhatók erre a célra a 18. példában leírt reagensek és reakciókörülmények is. Az NMR színképet CDCl3)CD3OD-ben mértük, 75,473 MHz-en dolgozó Bruker WM 300 spektrométerrel, 18 500 Hz spektrum-szélességgel, 40° flip-szöggel, 16K adat-táblázatok A kapott spektrum-adatokat az alábbi táblázatokban foglaltuk össze. A kémiai eltolódást megadtuk mindegyik szénatomra nézve. A táblázatokban az 1- től 16-ig menő számok a (I) képletben szereplő szénatomoknak felenek meg, a 17-től 20-ig terjedő számok a fenoxi-molekularész oxigénnel helyettesített, orto-, méta- és para-helyzetű szénatomjait jelölik. A jelen példában az !ső három szénatom nincs jelen és így ezekre nézve adatok nem szerepelnek a táblázatban, az NA betűk jelentése: nem alkalmazható. Az elkülönített izomerek 1 és 2 jelzése csupán azonosítási célra szolgál. Izomerelegy 1. Na 6.60,65 61,37 11. 76,86 76,95 2. NA 7.34,28 35,71 12. 55,47,55,76 3. NA 8.45,42,47,33 13.130,89, 4.72,68,73,39 9.71,84,71,96 14.134,86,134,95 5.84,38,85,17 10.42,10,42,19 15. 70.90,70,97 16. 71,65 17. 158,56 18. 114,75 19. 129,56 20. 121,20 1. NA 1. izomer 6.60.69 11.77,03 2. NA 7. 34,20 12.55,64 3.NA 8.45,55 13. 130,70 4. 73,36 9.71,89 14. 134,92 5.84,27 10.42,01 15.70,92 1. NA 16.71,64 17. 158,54 18. 114,70 19. 129,56 20. 121,20 2. izomer 6. 61,36 11. 76,85 2. NA 7. 35,71 12. 55,82 3. NA 8. 47,43 13. 130,86 4.72,54 9. 71,94 14.134,86 5.85,18 10. 42,10 15. 70,87 16. 71,66 17. 158,57 18. 114,75 19. 129,56 20. 121,2) 10. példa )la-(terc-Butil-dimetiI-sziliI-oxi)-4o-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/?-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l-iI]-cikiopent-2a-iI } -ó-hcxa-3,4--diénsav-etilészter Egy nitrogéngáz-bevezetőcsővel, nyomáskiegyenlítős adagolótölcsérrel és Iiidegujjas kondenzátorral ellátott vákuum típusú desztillálófejjel felszerelt háromnyakú lombikba beadagoljuk az {. la-jterc-butil-dimetiI-szililoxi)-4«-(tetrahidropiran-2-i]oxi)-3ß-[3a-(tetrahidrpíran-2-il-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l -il]-ciklopent-2a-il) -l-but-3-in-2-ol egyik izomerre 3,18 g-jának 18 ml trietil-orto-acetáttal készített oldatát, majd ehhez 0,18 ml jégecetet vezetünk be a reaktor-lombikba. A reakcióelegyen keresztül száraz nitrogéngázt buborékoltatunk, miközben a reakcióelegyet keverés közben egy 170—175 °C hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük. 30—35 perc múlva további 0,1 ml jégecetet és 6,0 ml trietil-ortoacetátot adunk a reakcióelegyhez. Ezután 6 ml trietil-ortoacetátból, etanolból és ecetsavból álló elegyet desztillálunk le a reakcóielegyből, majd a visszamaradó forró oldatot egy másik lombikba visszük át és 12,0 ml toluolt adunk hozzá. Az elegyet azután csökkentett nyomás alatt desztilláljuk, - olajszerű maradékot kapunk. Ehhez toluolt adunk, majd a toluolt csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a nyers allenil-észtert szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexántól 50% etil-acetát-tartalomig növekvő arányú etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk, így a kapott terméket elkülönítjük a reagálatlan propargil-alkohol-származéktól. 11. példa ila-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3a-tetrahidropiran-2-iI-oxi)4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-il ] -6-hexa-3,4--dien-l-ol Egy hőmérővel, nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel. száraz nitrogéngáz bevezetésére alkalmas beveze-196,74:7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 11
