196746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyzetben halogénezett prosztaglandinok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, 9-helyzetben halogénezett, (I) általános képletű prosztaglandinok, valamint ezeket a vegyületeket, mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Hasonló szerkezetű vegyületeket Ismertet a 003077, 0008003 sz. európai, valamint a 2206096 sz, francia szabadalmi leírás. A prosztaglandinokkal és analógjaikkal kapcsolatos, terjedelmes technika állásából tudjuk, hogy ezek a termékek biológiai és farmakológiai tulajdonságaik következtében emlősök, ezeken belül emberek kezelésére alkalmasak. Gyógyszerként történő felhasználásuk azonban gyakran ütközik nehézségekbe. A legtöbb természetes prosztaglandin gyógyászati célra túl rövid hatási-időtartammal rendelkezik, mert túl gyorsan bomlik le különböző enzimatikus folyamatok következtében az anyagcsere folyamán. Minden szerkezzet-változásnak az a célja, hogy növelje hatásuk időtartamát és szelektivitását. Azt találtuk, hogy az új 9-helyzetben halogénezett (I) általános képletű prosztaglandinszármazékoknak jobb a hatékonysága és hosszabb a hatás-időtartama, mint a természetes prosztaglandinoknak és származékaiknak, és különösen alkalmasak orális adagolásra. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű prosztaglandinok előállítására, a képletben Hal jelentése a- vagy ^-helyzetű klór- vagy fluoratom, Rí jelentése -COORa általános képletű csoport, ahol Rj hidrogénatom vagy l -4 szénatomos alkúcsoport vagy fenacilcsoport, A jelentése transz CH=CH-csoport, W jelentése hidroxi-ntetilén-csoport, D jelentése -CH-CHj- általános képletű csoport, ahol / \ R« R7 Rg I -4 szénatomos alkiléncsoport vagy fenoxlcsoport, és Rí jelentése hidrogénatom vagy jelenthet 1-4 szénatomos alkilcsoportot is, ha Rg jelentése is 1-4 szénatomos alkilcsoport, E jelentése -C=C- csoport vagy -CHa-CHa-csoport, Rg jelentése hidroxílcsoport, Rj jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy 6 jelentése metiléncsoport és E jelentése oxigénatom és . Rs jelentése fenilcsoport. Az Ra, mint 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet és például metil-, etil-, projpil-, outU-, izobutil-, terc-butil-csoportot képvisel. Rs, mint alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet és például metil-, etil-, propil-, izobutil-, terc-butil-csoportot képvisel. D jelentésében az alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, amely például metilén-, etil-etilén-, vagy 1,1 -trimetilén-etilén-csoport. Az új vegyületeket a találmány szerint ügy állítjuk elő, hogy a) a 9-heiyzetben klóratomot tartalmazó (í) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (ÍI) általános képletű vegyületet — ahol a hidroxílcsoport a- vagy 0-helyzetű lehet, A, D, E és R} jelentése a tárgyi kör szerinti, Ra jelentése olyan -COORa általános Képletű csoport, ahol Ra 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a 11-, valamint 15-helyzetű hidroxílcsoport előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, a-etoxi-etil-trimetil-szilil-, dimetil-terc-butil-szlliJ-, tribenzil-szilil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoÜcsoporttal védett - hexaklór-etánnal és trifenil-foszfinnal reagáltalunk, vagy b) a 9-he!yzetben fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol a hidroxílcsoport a vagy /3-helyzetű lehet, A, D, E és R} jelentése a tárgyi kör szerinti, R, jelentése olyan -COORa általános képletű csoport, ahol Ra 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és a 11-, valamint 15-helyzetű hidroxjlcsoport, előnyösen tetrahidrpropani!-, tetrahidrofuranil-, a-etoxi-etü-, trimetil-szilil-, dlmetil-terc-butil-szilil-, tribenzil-szilil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilcsoporttal védett - cíletil-amino-ként-trlfluoriddal reagáltatunk, maid az a) vagy b) eljárással kapott vegyületekről a védőcsoportokat hidrolízissel lehasftjuk és kívánt esetben az R| Helyén-COORa általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet cu-bróm•acetofenonnal reagáltatva olyan (H áltaános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R, jelentése -COüRa képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R! jelentése -COOR, általános képletű csoport, amelyben Ra fenilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké hexaklór-etán/trifenil-foszflnnal történő átalakítását valamely iners oldószerben, mint például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, acetonitrilben, metilénklorldban 0 °C és 80 °C közötti, előnyösen 20 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten, valamely bázisban, így például piridinben, trietil-aminban, stb. végezzük, A (II) általános képletű vegyületeknek olyan (I) általános képletű vegyületekké való reagáltatását, amelyekben Hal jelentése fluoratom, dietil-amlno-kéntrifluorlddal hajtjuk végre, valamely oldószerben, ißy például diklór-metánban, -120 °C, előnyösen -70 C-on, adott esetben valamely bázis, mint például piridin jelenlétében. Ha valamely /3-helyzetű 9-hldroxi-csoporttal rendelkező (II) általános Képletű vegyületet reagáltatunk, akkor 9-a-helyzetű halogénatommal rendelkező (I) általános képletű vegyületet kapunk, ha pedig a-helyzetű lűdroxilcsoporttal rendelkező alkoholt reagáltatunk, akkor 9-/3-helyzetű halogénatommal szubszütuált vegyületet nyerünk. A hidroxi-védöcsoportokat, így például a tetrahidropiranilcsoportot valamely szerves sav, így pl. oxálsav, így pl. sósav vizes oldatában hasltjuk le. Az oldhatóság növelésére célszerűen valamely vízzel elegyedő iners, szerves oldószert adunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek pl. az alkoholok, Így metanol és etanol, valamint éterek, így dimetoxl-etán, dioxán vagy tetrahjdrofurán. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az acilcsoport elszappanosítását például alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonátokka] vagy -hidroxidokkal végezzük, valamely alkoholban vagy alkohol vizes oldatában. Alkoholként alifás alkoholok, például metanol, etanol, butanol stb., előnyösen metanol Jön számításba. Alkálifém-karbonátként és -hidroxidként a kálium- és nátriumsókat említjük. Előnyösek a káliumsók. AJkáliföldfém-karbonátként vagy -hidroxidként 196.746 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
