196746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyzetben halogénezett prosztaglandinok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 például a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát alkalmas. Az átalakítást -10 °C-tól ♦70 °C-ig terjedő, előnyösen *25 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a kiindulási termék prosztáncsoportjában -OH csoportokat tartalmaz, akkor ezek az -OH csoportok is reakcióba lépnek. Ha olyan végtermékeket kívánunk, amelyek prosztáncsoportjukban szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, akkor célszerűen olyan kiindulási termékekből indulunk ki, melyekben e csoportokat előnyösen könnyen lehasítható éter- vagy acilcsoportok védik átmenetileg. A kiindulási vegyietekként szolgáló (II) általános képletű, 0-a-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek vagy ismertek vagy a 26 27 910. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárással állíthatók elő. Az egy 9/3-heIyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a 9a-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekből inverziós reakcióval kapjuk, mint ezt pl. a Synthesis c. folyóiratban, (1980. évf., 292-294. old.) leírták. A PGE származékokkal összehasonlítva az új prosztaglandin analógok nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az (I) általános képletű prosztaglandin analógok értékes gyógyszerek, melyek hasonló hatás-spektrum mellett lényegesen javított hatást (nagyobb specifitást) és mindenekelőtt lényegesen hosszabb hatást mutatnak, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok. . Az új prosztaglandin-analógok erőteljes luteolitikus hatásúak, ami azt jelenti, hogy sokkal kisebb dózis szükséges belőlük luteolizis kiváltásához, mint a megfelelő természtes prosztaglandinokból. Abortuszok kiváltásához is — különösen orális vagy intravaginális alkalmazás után — lényegesen kisebb mennyiségre van szükség az új prosztaglandín-analógokból, mint a természetes prosztaglandinokból. Narkotizált patkányok és izolált patkány uterus esetében az izotóniás uterus-kontrakció regisztrálásánál az mutatkozik, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen hatásosabbak, és hatásuk hoszszabban tartó, mint a természetes prosztaglandinoké. Az új prosztaglandin-származékok alkalmasak arra, hogy egyszeri, enterális vagy parenterális alkalmazásnál menstruációt indukáljanak, vagy terhességet szakítsanak meg. Alkalmasak továbbá a szexuális ciklus szinkronizálására nőstény emlős állatoknál, mint tengerimalacoknál, szarvasmarháknál, lovaknál, sertéseknél, stb. A találmány szerinti prosztaglandin-származékok alkalmasak továbbá cervix-tágítására diagnosztikus vagy terápiás beavatkozások előkészítése során. A találmány szerinti megtermékenyítés ellen hatásos vegyületek jó szövet-specifitása egyéb simaizmú szervekem, mint például tengerimalac-ileumon vagy izolált nyúl-tracheán is megmutatkozik, ahol sokkal kisebb stimulálás figyelhető meg, mint a természetes prosztaglandinok esetében. A találmány szerinti vegyületeknek broncho-spasmolitikus hatása is van. Ezenkívül az orr-nyálkahártyára is duzzadást csökkentő hatása van. A találmány szerinti hatóanyagok leállítják a gyomorsav-kiválasztást, citoprotektív és ulcus-gyógyító hatást mutatnak és ezáltal a nem-szteroidális gyulladásgátló anyagok (prosztaglandin szintézis-inhibitorok) nemkívánt következményei ellenében hatnak. Ezenkívül a májra, idegekre és hasnyálkamirigyre is szövetvédő hatásúak. Egyes vegyületek vérnyomáscsökkentőén, szívritmus zavaroknál szabályozóként és a lemezke-aggregációt megszüntetően hatnak, az ebből adódó felhasználási lehetőségekkel. Az új prosztaglandinok egyéb hatóanyagokkal, pl. /3-blokkoló anyagokkal, diuretikumokical, foszfodieszteráz-gáfiókkal, kalcium-antagonista és antigesztagén anyagokkal kombinált alakban is használhatók. A vegyületek dózisa emberekben történő adagolás esetében l-l500pg/kg/nap. Az orvosi alkalmazás céljára a hatóanyagok Inhalálásra, orális, parenterális vagy lokális (pl. vaginális) alkalmazásra alkalmas formára hozhatók. Inhalálásra célszerűen aeroszolból oldatokat állítunk elő. Orális adagolásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. Parenterális adagolásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Vaginális alkalmazásra pl. kúpok alkalmasak és szokásosak. így a találmány tárgyát képezi eljárás az (I) általános képletű vegyületeket mint hatóanyagot, a szokásos segéd- és hordozóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Előállíthatók a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat és ciklodextrin-klatrátokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A találmány szerinti hatóanyagok a galenikában ismert és szokásos segédanyagokkal pl. abortusz kiváltására, ciklus-szabályozásra, szülés bevezetésre, magas vérnyomás kezelésére vagy gasztrointesztinális zavarok - mint pl. gyomor- és tizenkétujjnyi bélfekélyek kezelésére alkalmas készítmények előállítására szolgálnak. E célokra, de egyéb alkalmazásokra is a gyógyszerkészítmények 0,01-100 mg aktív vegyületet tartalmaznak. A következő példák a találmányt közelebbről világítják meg, azok bárminemű korlátozása nélkül. 1. példa (9R,I lR,15R)-9-Klór-l 1,15-dihidroxi-l,16-dime-til-proszta-4,5,13-transz-triensav-metiI-észter 1,80 g (9S,I lR,15R)-16,16-Dimetil-9-hidroxi-ll,- 15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-proszta-4,5,l 3-transz-triensav-metilészter és 3,37 g trifenil-foszfin 60 ml 1,2-dikIóretánnal készült oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetjük 3,20 g hexaklór-etán és 3,80 ml trietil-amin 60 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát. A reakcjóelegyet 1 órán át 20 °C-on keverjük, 200 ml diklór-etánnal hígítjuk, ezt követően nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és konyhasó oldattal rázzuk ki, MgiS04-on szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 95:5 arányú toluol-etílacetát eleggyel kromatografáljuk. 1,05 g olajos (9R,11R,- 15R)-9-klór-l ,I6-dimetil-l 1 ,l5-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilésztert kapunk. A védőcsoportok lehasítása céljából a kapott észtert 15 ml 65/35/10 keverési arányú ecetsav/víz/tetrahidrofurán eleggyel 24 órán át 20 °C-on keverjük. Ezután jeges vízzel hígítjuk, semlegesítésig híg nátrium-hidróxidot adunk hozzá, és diklór-metánnal oldattal rázzuk ki, magnézium-szulfáton szárít196.746 5 10 15 2D 25 30 35 40 45 50 55 60 3
