196745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláns és citosztatikus hatású N-(aminoimino-metil) izotiurónium származékok előállítására
1 2 iminometil)-S-allil-izotiurónium hidrokloridot és regisztráltuk a kullancsok pusztulását. 6-8 órával az anyag beadása után a kullancsok mind elpusztultak a kutyákban Szabad-gyök befogó hatás: Hidrogén hiperoxid. szerves hidroperoxidok és biológiai alkiláló (szabad gyökképző) anyagok toxicitását (LÓTM) jelentősen csökkentik a 9, 23. 10, 16, 29, 11. példa szerinti vegyíiletek. A szabad gyök befogására sugárvédésre a kedvező toxicitási adataik alapján jobban felhasználhatók, mint a megfelelő (iokarbamidból nyert izotiurónium származékok Így pl. a 23. példa szerinti molekula terápiás effektusa jobb, mint a béta-amino etil-izotiurónium HC1 sóé. Kardioprotektív hatás izoprenalin nckrozisban 5 mg/kg izoproterenolt 2 héten keresztül intrapcritonealisan adtunk CEY 250 300 g súlyú hímpatkányoknak. Egy-egy csoportban 10 10 állatot vizsgáltunk. Az állatok egy része kontrollként szolgált, a többit a 14. sz. anyaggal 1-5 mg/kg intraperitoncalis vagy 10 50 mg/kg peres dózissal kezeltük Két hét múltán a sziveket szövettanilag feldolgoztuk. Meghatároztuk a nekrotizált és cp szívizom terület arányát. Azt találtuk, hogy minden N-(aminoiminomctil/-S-alliI-izotiurónium hidrokloriddal kezelt csoportnál .szignifikánsát) csökkent a nekróz.is. A károsodott területen valószínűleg a ncutrofil granulocíták termelte hídrogénperoxíd megkötésen keresztül érvényesül a hatás, a modellen más gyökbefogó és antioxidáns molekulák hasonló hatásúak. Keringésre és légzésre gyakorolt hatás All. példa szerinti hatóanyag nyitott és zárt mellkast! macskán 10 mg/kg dózisban intravénásán nem folyásolja lényegesen a hemodinamikai és légzésfunkció paramétereit. Vizsgáltuk a kamrai és perifériás nyomást, a sz.ívfrekvcnciát, EKC-t. perctérfogatot kontraktilitást, s légzés térfogatot, légzésfrekvenciát és a rcsistenciát. 10 mg/kg-nál nagyobb intravénás dózisokban csökken a bal kamrai nyomás és a frekvencia. Ez 50 mg/kg dózisnál jelentős mértékű és tartós. 100 mg/kg intravénásán adva erős hemodinamikai változásokat hoz létre, de a macskák nem pusztulnak el. A találmányunk szerinti vegyületckből a gyógy-' szergyáríás ismert módszerével a gyógyászatban közvetlenül felhasználható készítmények állíthatók elő. (gy a hatóanyagok előnyösen alkalmazhatók kapszulában kiszerelve, a technológiai gyakorlatban felhasznált, ismert segédanyagokkal (sikositó szerek stb.J amelyek biztosítják a gépi automata kapszulázást. Alkalmazhatók további porampullában, parenterális készítmények formájában injekciós és infúziós célokra, az általános gyógyszertechnológia szabályai szerint elkészítve. Oldószernek előnyösen használható desztillált víz, vagy fiziológiás sóoldat. Felhasználhatók főleg lipofii kenőcsökben. Az erősebb szagú származékok technológiai feldolgozásánál alkalmas módszer a mikrokapszulázás, esetleg ciklodextrin zárvány komplex-képzés. A találmányunk szerinti hatóanyagokat ismert gyógyszerekkel kombinálva is előnyösen lehet alkalmazni aiyint azt a biológiai leírás során fent már bemutattuk. így előnyösen kombinálhatok ismert citosztatikumokkal, vitaminokkal, hormonokkal. A találmányunk szerinti készítmények humán és veteriner gyógyászatban alkalmazhatjuk a fenti biológiai hatások alapján. Immunstimulánsként 0,5 mg 25 mg/kg dózis alkalmazása előnyös, perorálisan, vagy rektálisan. Alkalmazhatók az. anyagok továbbá magasabb dózisban külsőleg. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük: KIINDULÁSI ANYAGOK ELŐÁLLÍTÁSA 1. példa N-aminoiminometiLtiokarbamid karbonát 84,0 g (1.0 mól) diciándiamidot és 300 ml vizet autoklávban töltünk. A lezárt autoklávba 34,0 g (1 mól) kénhidrogén gázt vezetünk a következő módon. 20°C-on annyi kénhidrogén gázt vezetünk be, hogy a nyomás az autoklávban 1,5 bar legyen. Ezután a gázbevezetést megszüntetjük és az autoklávot lassan 80 C hőmérsékletig melegítjük fel. Közben annyi kénhidrogén gázt vezetünk be az autoklávba, hogy a nyomás állandóan 1.5 bar legyen. A kénhidrogén gáz teljes mennyiségének bevezetése után még annyi ideig tartjuk az autoklávot 80°C hőmérsékleten, amíg a nyomás 0,3 0.4 bar-ra csökken. Ekkor a reakcióclegyet 20 C-ra lu'ítjiik, nitrogénnel átöblítjük, megszűrjük. A tiszta sztirletet ()' C ra hűtjük, széndioxid gázt vezetünk bele, amikor kiválik a fehér N-'aminoiminometil/ tiokarbamid karbonát. A kivált kristályokat kiszűrjük, hideg vízzel mossuk. 60- 80 C-on szárítmuk. 100 g (67%) N-aminoinrinometil-tiokarbamid karbonátot kapunk. Op.: 127- 1 29°C A kapott terméket standard anyag IR spektrumával hasonlítottuk össze. 2. példa N-/aminoiminometil/-N'-metil-tiokarbamid karbonát előállítása 5.9 g (0.1 mól) guanidin bázist 30 ml acetonnal készült oldatához adjuk 7.3 g (0,1 mól) nretilizotiocianát 10 ml acetonnal készített oldatát. Az izotiocianát oldatát olyan ütem íren adagoljuk a guanidin oldatához. hogy az elegy hőmérséklete a 40°C-ot ne haladja meg. A reakcióclegyet 4 órán keresztül 40 C-on reagáltatjuk. majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A desztilláció után világossárga olaj marad vissza, amelyet vízben felvéve egy opalizáló oldatot kapunk. Ebbe az oldatba széndioxid gázt vezetünk az N-(aminoiminometil)-N'-metil-tiokarbamid karbonát fehér kristályok formájában válik ki. A termék súlya 12,0 g (73,5%) Op.: 132 I34°C. 3 8. példák A 2. példával analóg módon állítottuk elő az alábbi tiokarbamid származékokat: 3 N-/aminoiminometil/-N'-etil-tiokarbamid karbonát 4 N-/aminoiminometil/-N’-n-propil-tiokarbamid karbonát, 5 N-/aminoiminometil/-N’-izopropil-tiokarbamid karbonát 6 N-/aminoiminometiI/-N'-n-butil-tiokarbainid karbonát 7 N-/aminoiminometil/-N--allil-tiokarbamid karbonát 8 N-/aminoiminomctil/-N'-ciklohcxil-tiokarhamid 196 745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
