196743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 keverés közben 17 órán át, majd lehűtjük, és a kapott oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a kapott vizes oldatot 1,4 g nátrium-hidroxid 12 ml vízzel készült oldatának adagolása útján meglúgosítjuk. A kapott lúgos elegyet bepároljuk, majd a visszamaradó szürkés-fehér csapadékot szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metiléri-klorid és metanol 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő' frakciók elkülönítése, majd bepárlása után 4,8 g mennyiségben szürkés-fehér csapadékot kapunk, amelyet ctil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva 1,8 g mennyiségben a 133-135 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Cjo 1]6^2^2^ képlet alapján: számított: C% = 52,6 H% = 7,1 N% = 12,3 talált: C% -- 52,5 H% = 7,1 N% = 12,2 9. Referenciapélda 4-(2-Klór-etoxi)-metán-szulfonanilid (B1 reakcióvázlat) 9,5 g, a 797 623 számú belga szabadalmi leírásból ismert 4-(2-klór-etoxi)-anilin-hidroklorid és 12,0 g metán-szulfonsavanhidrid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához hűtés közben cseppenként hozzáadunk 25 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és mctílén-klorid között megosztjuk, majd a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Ezután a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A szennyeződés kiszűrése utón 5,6 g mennyiségben enyhén rózsaszínű, 1I1-114°C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCL, delta, ppm): 2,84 (s, 3H), 3,8 (t, 2H), 4,2 (ff 2H), 6,75 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 9.0 (széles s, 1H). 10. Referenciapélda 4-/2-(Metil-amino/-etoxi/-metán-szuIfonaniIid-hidroklorid (BJ reakcióvázlat) 12,7 g 4-(2-klór-etoxi)-metán-szilfonanilid 160 ml 33%-os, ipari metilezett szesszel készült metil-amin-oldattal alkotott szuszpenzióját keverés kézben nyomás alatt tartható reakcióedényben 100 C-on tartjuk 1 éjszakán át, majd lehűtjük, és a kapott sötét színű oldatot szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 10,1 g mennyiségben 192— 194 C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CjqH^N^O^S . HC1 képlet alapján: számított: C% = 42,8 H% = 6,1 N% = 10,0 talált: C% = 42,9 H% = 6,0 N% = 9,9 11. Referenciapélda 4-(2-Klór-etoxi)-benzoesav-metiIészter (BK reakcióvázlat) Keverés közben 15,2 g (0,1 mól) 4-hidroxi-benzoesav-metilésztcr, 28,65 g (0,12 mól) 2-(benzol-szulfonil-oxi)-etil-klorid és 19,15 g(0,l mól)kálium-karbonát 170 ml 4-metil-pentón-2-ónnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 170 ml desztillált vizet adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd szárazra pároljuk. Az ekkor kapott sárga csapadékot etai^olból kristályosítva 13,3 g mennyiségben az 56-58 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm): 8,02 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (t, 12. Referencíapélda 4-(2-Klór-etoxi)-benzamid (BL reakcióvázlat) Keverés közben 194 g (1,25 mól) 4-hidroxi-benzamid, 359 g (1,8 mól) 2-(benzol-szulfonil-oxi)-etil-klorid és 172,8 g (1,25 mól) kálium-karbonát 2,16 1 2-butanonnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 2,0 1 desztillált vizet adunk hozzá. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ftanolból végzett kristályosítás után 232,0 g mennyiségben a 66°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C.nH, .CIO, képlet alapján: számított: C% = 54,25, H%V5,1 N% = 7,0 talált: C% = 54,2 11% = 5,0 N% = 6,9 13. Referenciapélda 2-(4-Nitro-fenoxi)-etil-klorid (BM reakcióvázlat) Keverés közben 139 g (1 mól) 4-nitro-fenol, 220,5g (I mól), a Bér., 53,1836 (1920) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 2-(benzolszulfonil-oxi)-etil-klorid és 138 g (1 mól) vízmentes kálium-karbonát 1000 ml inetil^etil-ketonnal („MEK”) készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, míg a vizes fázist metil-etil-ketonnal még kétszer extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott csapadékot etanolból kristályosítva 165,8 g mennyiségben a 60°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CgHgClNO^ képlet alapján: számított: C% = 47,7 H% = 4,0N% = 7,0 talált: C% = 47,65 H% = 4,0 N% = 7,0. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű szulfonamidszármaaékok - a képletben R és R jelentése egymástól függetlenül 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy kémiai kötés, Y jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesítetf etiléncsoport, „alk” jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncso- 2port, R jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil- vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és RJ jelentést -NHSC^O-4 szénatomos)alkil vagy -CONR R általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 és R egymástól függetlenül hid-196 743 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
