196742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonsav-észter származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű szulfonsavészterek előállítására, amelyek közbenső termékekként alkalmazhatók ACE-inhjbitorok vagy ezek előtermékei előállítására. Az új szulfonsavészter-származékok (1) általános képletében R1 jelentése fentiicsoport, R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, R3 jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal egyszeresen, kétszvesen, háromszorosan négyszeresen vagy ötszörösen vagy nitrocsoporttal egyszersen vagy többszörösen szubsztituált és a jel olyan szénatomot jelöl, amely a molekulák túlnyomó részénél S- vagy a molekulák túlnyomó részénél R-konftgurációjú. 'Az 1-4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butik vagy terc-butil-csoport. A nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált R3 fenilcsoport például a mono- vagy dinitro fenil-csoport, így a 2-, 3-, 4-nitro-fenil-csoport vagy a 2,4-dinitro-fenil-csoport. A halogénatommal egy-ötszörösen szubsztituált R3 fenilcsoport a fluor-, klór- vágj' brómatommal egy-ötszörösen szubsztituált fenilcsoport, például a bróm-fenil-, triklőr-fenil- vagy pentafluor-fenil-csoport. Az x jel, amely olyan szénatomot jelöl, amely a molekulák túlnyomó többségénél S- vagy R-konfigurációjú, arra a körülményre utal, hogy' ezt a szénatomot illetően az (1) általános képletű vegyületeket nem racemátként, hanem túlnyomórészt tiszta enantíomerek formájában kapjuk. A túlnyomórészt tiszta fogalom az (1) általános képlettel összefüggésben a racemát 50:50 megoszlásától eltérő olyan enantiomermegoszlásra utal, amely legalább 90:10, előnyösen legalább 95:5 és különösen 98:2—100 f) arányban R- vagy S- konfigurációjú anyagot tartalmaz. Emellett előnyösek az előbbiekben definiáltak szerinti túlnyomórészt R- konfigurációjú részt tartalmazó (1) általános képletű ’ vegyületek. Előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, álról a képletben R‘ jelentése fenilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 2-, 3- vagy 4-nitro-fenil-csoport, 2,4-dinitro-fenil-csoport vagy pentafluor-fenil-csoport, és a x jel olyan szénatomot jelöl, amely a molekulák túlnyomó többségénél vagy S- vagy a molekulák túlnyomó többségénél R-konfigurációjú, azonban különösen R-konfigurációjú. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R* jelentése fenilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 4-nitro-feníl-csoport vagy 2,4-dínitro-fenil-csoport, és a x jel olyan szénatomot jelöl, amely a molekulák túlnyomó többségénél R-konfigurációjú, ezek között mindenekelőtt azok a vegyületek, amelyekben RJ jelentése etilcsoport. Az (1) áitalános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a) valamely (II) általános képletű a-hídroxi-észtert - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekban megadottakkal megegyező és x olyan szénatomot jelent, amely a molekulák túlnyomó részénél S- vagy a molekulák túlnyomó részénél R-kinfigurációjú — az -OH szubsztituenst az -0S02-R3 általános képletű csoporttá átalakító vegyüiettel reagáltatunk, a képletben R jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező. Az -OH szubsztituenst -OSOj -R3 általános képletű csoporttá átalakító vegyületek például R3-s?.u|fonsavanhidridek, így vegyesanhidridek, például hidrogén-halogenidekkel, tehát R3-szulfonsav-halogenidek, így -kloridok vagy -brómidok, valamint az R3-szulfonsavak anhjdridjei, azaz R3-S02-0-S02-R3 típusú vegyületek. A reagáltatást előnyösen inert oldószerben, valamint bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket, így diklór-metánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot, valamint szénhidrogéneket, így toluolt, benzolt vagy hexánt alkalmazhatunk. Bázisként szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk, például bázisos alkáliföldfémvagy alkálifém-sókat, így alkálifém-karbonátokat, például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium hidrogén-karbonátot, valamint tercier aminokat, így piridint vagy trialkií-aminokat, például trietil-amint. A reakciót célszerűen -50 °C és 110 “C közötti hőmérsékleten, adott esetben védőgázatmoszférában, így nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük. A reakció szterokémíailag egységesen megy végbe, olymódon, hogy a x-gal jelölt szénatomon a konfiguráció megmarad. Ennélfogva a x jel a (II) általános képlettel kapcsolatban olyan fokú enantiomer-megoszlást jelent, amilyet az (I) általános képletnél definiáltunk, legalább azonban 80:20.előnyösenlegalább 85:15 arányú enantiomer-megoszlást. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. Szamos ismert előállítási eljárás (lásd például a 126 986 számú európai szabadalmi leírás), így a megfelelő a-keto-észter redukciója Raney-nikkellel és hidrogénnel, vagy a megfelelő a-hidroxi-nítril savas elszappanosítása és az ezt követő észterezés, racém a-hídroxi-észterekhez vezet, amelyeket egy ezt követő lépésben, például diasztereomereken át, kromatográfiásan vagy frakcionált kristályosítással szét kell választani. Ez a szétválasztási lépés rendszerint a bevitt anyag legkevesebb 50%-ánál elvesztésével jár együtt. Ezért szükség van olyan eljárásra, ami elkerüli az izomerek ilyen veszteséges szétválasztását. A találmány keretében megállapíthattuk, hogy bizonyos a-ketoészterek aszimmetrikus redukciójára ismert eljárás (lásd pl. 4 329 487 számú amerikai szabadalmi leírás, vagy 80 35 060 számú japán nyilvánosságrahozatali irat) jó eredménnyel vihető át a (Hl) általános képletű vegyületekre, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti. A találmány tárgya tehát továbbá a fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy b) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - hordozóra felvitt platinakatalizátor, valamint egy kinkona-alkaloid jelenlétében (II) általános képletű vegyületté — a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és x olyan szénatomot jelent, amely a molekulák túlnyomó részénél S- vagy a molekulák túlnyomó részénél R-konfigurációjú — enentioszelektíven redukálnak, és az így eiőállitott (II) általános képletű vegyületet az -OH szubsztituenst az -0S02-R3 általános képletű csoporttá átalakító vegyüiettel reagáltatunk, a képletben R3 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező. 196.742 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
