196742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonsav-észter származékok előállítására
1 2 A (111) általános képletű vegyület redukcióját enentioszelektívnek tartjuk, ha az optikai kitermelés 60% vagy több, előnyösen 70% vagy több,különösen 80% vag>' több. Az egyik konfiguráció előfordulásának nagyobb gyakorisága a x-gal jelölt szénatomon ezért a (11) általános képlettel összefüggésben legalább 80:20, előnyösen legalább 85.15, és különösen előnyösen legalább 90:10 arányú enantiotner-megoszlásra vonatkozik az R- vagy S-forma javára. Az enantioszelektív redukciót önmagában ismert módon végezzük. Az alkalmazott platinakatalizátor inert hordozóra van felvive, például szénre, alumínium-oxidra, kalcium-karbonátra vagy bárium-szulfátra, előnyösen alutnínium-oxidra. A katalizátort hidrogénnel 200 400 °C-on ismert módon aktiváljuk, majd egykinkoua-alkacid oldatával modifikáljuk (impregnáljuk), ésfvagy a redukció során közvetlenül hozzáadunk kinkona-alkaloidot. Kinkona-alkaloid alatt a növényi bázisú kinolínok kúra-alkaloidoknak is nevezett csoportja értendő, amelyek különösen a Cinchona és Remijia nemzetségek fáinak kérgéből izolálhatok. Ezek közé tartoznak különösen a (-)-kinín, (») kinidin, (')-kinkonin és (-)kinkonidin alkaloidák. A (-)-kinin és (-)-kinkonidin alkalmazásával R-konfigurációjü (11) általános képletű vegyületeket, míg a (*)-kinidin és (*)-kinkonin alkalmazásával S-konfigurációjú (II) általános képletű vegyületeket kapunk. A (-)-kinkonidin alkalmazása előnyös. A hidrogénezést előnyösen nyomás alatt álló reaktorban, így autoklávban, 10 -170 bar, különösen 50-150 bar hidrogénnyomáson és i 30 °C hőmérsékleten, különösen 0-30 °C-on végezzük. Az impregnáláshoz előnyösek azok az oldószerek, amelyek az alkalmazott kjna-alkaloidát oldják, különösen az 1-4 szénatomos alkanolok, így etanol vág)' éterek, így tetrahidrofurán. A hjdrogénezésliez alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, így benzol vagy toluol, továbbá halogénezett szénhidrogének. így diklór-metán, éterek, így terc-butil-metil-észter, vagy alacsony forráspontú karbonsav-észterek, így terc-butil-metil-éter vagy alacsony forráspontú karbonsav-észterek, így etil-acetát. Mint a x jelnek a (II) általános képlettel összefüggésben adott definíciójából kivehető, a (II) általános képletű vegyületek a fenti módon legalább 60%;, előnyösen 70%. és különösen 80% optikai kitermeléssel kaphatók. Az (I) általános képletű szulfonsavészterré való további reagáltatás folyamán, mint azt a fentiekben leírtuk, az optikai tisztaság annyira növelhető, hogy az (1) általános képletű vegyületet túlnyomórészt tisztán kapjuk, azaz az optikai kitermelés legalább 95%, előnyösen legalább 97,5%, és különösen 99-100%. Az (1) általános képletű vegyületek az ACE-ínbibitorok vagy előtermékeik, amelyeket pl. az 50 850 és 72 352 számokon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentések ismertetnek, előállításának értékes intermedicijei. Az említett hatóanyag-csoport az elmúlt években növekvő érdeklődésre tett szert, mivel bővíti a rendelkezésre álló antihipertenzivumok potenciálját, és ezzel a magas vérnyomás leküzdésének terápiás lehetőségeit. A következő példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmányt a korlátozás szándéka nélkül. Az ee toldalékkal ellátott százalékértékek optikai kitermelések. A hőmérséklet Celsius-fokokban van megadva. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK 1. példa A katalizátor előkészítése és a hidrogénezés megvalósítása a 4 329 487 számú amerikai szabadalomban megadott adatokkal analóg módon történhet: A katalizátor előkészítése: 1 g széni evitt 5%-os platinakatalizátort (például Degussa F 101 R típus) 3 órán át gyenge hidrogénánmban 300°C-on hevítünk. Lehűtés után a katalizátort argonatmoszférában 80 ml 1%-os etanolos kínkonidin-oldatban visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk, leszűrjük, kevés etanollal, majd a hjdrogénezéshez alkalmazott oldószerrel mossuk. A hidrogénezés végrehajtása: 20 g 4-fenil-2-oxo-vajsav-etil-észtert 100 ml benzolban oldunk, és egy 300 ml-es autoklávba mossuk, ami gázzal keverő berendezéssel van ellátva. Utána 0,1 g kinkonidint és az előkészített katalizátort hozzáadjuk, és a hidrogénezést szokásos módon 150 bar ossz - nyomáson és 20- 30 °C-on végezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, és az oldószert bepárlóval eltávolítjuk. A 2-hidroxi4-fenil-vajsav-etil-észter kémiai kitermelése körülbelül 95%, az R-forma optikai kitermelése 70%. 2. példa Az I. példa szerint járunk el, azonban I g alumínium-oxidra vitt 5% platinát (például Engelhard 4759 b típus) alkalmazunk, és a hidrogénes kezelést 2 órán it 400 aC-on végezzük. A kémiai kitermelés kb. 95%, az optikai kitermelés 72%. 3. példa A 2. példa szerint járunk el, azonban a katalizátort nem kezeljük elő kinkonidin-oldattal, A kémiai kitermelés kb. 95%, az optikai kitermelés 68%. 4. példa A 2. példa szerint járunk el, emellett a hidrogénezéshez a következő oldószereket alkalmazunk: a) toluol, b) diklór-metán, c) etil-acetát, d) terc-butil-metil-éter. A kémiai kitermelés kb. 95%, az optikai kitermelés 60—70%, 5. példa A reakciót a 3. példával analóg módon,azonban 5 °C reakció-hőmérsékleten végezzük. A kémiai kitermelés kb. 95%, az optikai kitermelés 80%. 6. példa 104,16 g (-)-R-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-etil-észtertJ amelynek a fajlagos forgatóképessége [a]Jj =-17,0“ (ee 82%), és 121,89 g 4-nitro-benzol-szulíonit-kloridot szobahőmérsékleten 500 ml toluolban oldunk. 0 °C belső hőmérsékleten egy órán belül 66,8 g trietil-amint csepegtetünk hozzá. Utána még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizes feldolgozás és a toluolos fázis l n sósavval való extrakciója után az egyesített toluolos fázisokat kevés kovasavgélen szűrjük és rotációs készülékkel bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml ciklihexán/etil-acetát (4:l)elegyben felvesszük, és 48 órán át szobahőmérsékleten, utána 8 órán át 0 °C-on keverjük, majd szűrjük. A szűrőn maradt anyagot szárítjuk és 41,5 g racém 2-(4-nitro-benzolszulfonil-oxi)-4-fenü-vajsav-etil-észtert kapunk, 96.742 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
