196740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-aza- 14-oxo-TXA(kis index 2-es alúl)-analógok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása (LDjq) minden esetben 100 mgjkg fölötti érték volt intravénás beadás esetén. Azaz a találmány szerinti 13-aza-14-oxo-TXA2 analógok gyógyászati alkalmazásra megfelelőek es biztonsággal használhatók. így például a 10. és lO.a példa vegyületeinek LDro’értéke 253 mg/kg, illetve 212 mg/kg volt intravénás beadás esetén hím egereken. A találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek. ezek ciklodextrines zárványkomplexei, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik általában szisztematikusan vagy parciálisán alkalmazhatók, általában orális vagy parenterális beadási módon használunk. Az alkalmazott dózis a beteg korától, testömegétó'l, az észlelt tünetektől, az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától függően változat. Felnőtt embernél orális beadás esetén a fejenkénti dózis általában 1 mg és 5 g közötti, előnyösen 10 és 500 mg közötti napi egyszeri vagy többszöri adagban, illetve parenterális beadás esetén 10 pg és 1 g közötti, előnyösen 100 jüg és 100 mg közötti, napi egyszeri, vagy többszöri adagban. Mint említettük, a dózis számos körülmény függvénye, és így előfordulhat, hogy a fenti értékhatárok alatti vagy fölötti dózist alkalmaznak. A jelen találmány szerinti anyagokat például szilárd. orális szerek, így például préselt tabletták, diszpergálható porok és granulátumok formájában alkalmazhatjuk. Az ilyen szilárd készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazhat legalább egy iners hígítóanyaggal — mint amilyenek a laktóz, mannit, glükóz, hídroxi-propil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, keményítő, polivinil-pirroldin vagy magnézium-alumínium-metaszilikát — összekevertem A készítmény az általános gyakorlatnak megfelelően az iners hígítóanyagon kívül további adalékanyagokat is tartalmazhat, így például kenőanyagot (például magnézium-sztearát), szétesést elősegítő anyagot (cellulóz, kalcium-glükonát) és oldáskönnyítőt (arginin, glutaminsav, aszparaginsav, stb.) A tablettát vagy pilulát kívánt esetben gyomorban vagy bélben oldódó film bevonattal (például cukor, zselatin, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, vagy ftalát-típusú bevonat) láthatjuk el, a bevonat két vay többrétegű lehet. Az orálisan alkalmazható szerek közé számítjuk az abszorbeálható anyagból, például zselatinból készült kapszulákat, pontosabban az ezekbe kapszulatott anyagokat. Alkalmazhatók továbbá az orális folyékony gyógyszerformák, mint például gyógyászatiig elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek. amelyek a szakterületen szokásos iners hígítóanyagot, például vizet vagy etanolt tartalmaznak. A készítmény a hatóanyagon és hígítóanyagon kívül adjuvánst. például nedvesítő és szuszpendálószereket, édesítő, Ízesítő, illatosító és konzerváló anyagokat is tartalmazhat. Az orálisan alkalmazható szerek közé soroljuk az egy vagy több hatóanyagot tartalmazó spray-t is, amelyet önmagában ismert módon állíthatunk elő. A parenterális célra szánt injekciós készítmények közé soroljuk a steril vizes vagy nem-vizes injekciós oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat. A vizes oldó-, illetve szuszpendálószerek közé soroljuk az injekciós minőségű desztillált vizet és a fiziológiás só-oldatot. A nem vizes oldó-, illetve szuszpendálószerek példái a propilén-gliícol, poli(etilén-glikol), növényi olajok, mint amilyen az olívaolaj és az alkoholok, mint amilyen az etanol, és a polisorbate 80. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak segédanyagokat, így például konzerváló-, nedvesítő, emulgeáló- és diszpergálószereket, valamint oldáskönnyítő anyagokat (arginin, glutaminsav, aszparaginsav, stb.) Az elkészült oldatokat baktériumszűréssel, sterilizáló anyagok bekeverésével vagy besugárzással sterilezhetjük. Eljárhatunk úgy is, hogy steril szilárd készítményt oldunk fel steril vízben, vagy más steril injektálható közegben. A parenterális alkalmazás egyéb formái a külsőleg használható, folyadékok, híg és kevésbé híg kenőcsök, végbélkúpok, pesszáriumok, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak, és amelyeket önmagában ismert módszerekkel állíthatunk elő. A (111) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következők. ( 1) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16- -fenil-17,18.19,20-tetranos-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (2) 9 o. ,11 a (dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16- (4-rnctiI-fenil)-1 7,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (3) 9 a ,11 a -(dimctil-metano)-13-aza-14-oxo-16- -(4-propil-fenil)-17,l 8,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (4) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16 -(4-butil-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, ( 5) 9 a ,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16- -(4-metoxi-fenil)-17,18,19,20-tetranor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (6) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-l4-0X0-16 -(3-klór-fenil)-1 7.18.19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, ( 7) 9 a ,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17 -fenil-18.19,20-trinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (8) 9 a, lla-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17~ -(4-metil-fenil)-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, ( 9) 9 a, 11 a-(dimcti!-metano)-13-aza-14-oxo-17- -(4-piopil-feni))-]8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (10 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17--(4-butil-fenil)-18,19.20-trinor-11 a-kar batromb-5Z-énsav, (11) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17- (4-metoxi-fenil)-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (12) 9 a, 11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-l 7- -(3-klór-fenil)-18,19,20-trinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (13) 9 a, 11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18- -fenil-19,20-dinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (14) 9 a,11 ű-(dimetil-metano)-13-aza-oxo-18- -(4-metil-fenil)-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (15) 9 a,11 Gt-(dimetiI-metano)-13-aza-I4-oxo-18-(4-propil-fenil)-19,20-dinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (16) 9 a,11 ci-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18- -(4-butil-fenil)-19,20-dinor-11 a-karbatromb-196 740 5 ’0 • 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
