196740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-aza- 14-oxo-TXA(kis index 2-es alúl)-analógok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 40 közötti hőmérsékleten. Az A), 0) és C) módszereket előnyösen iners gáz atmoszférában (argon, nitrogén) alkalmazzuk. A (IV) általános képiéül aminokat a megfelelő (VII) általános képletű amidok elszappanosításával, a (Vll) általános képletű amidokat pedig a megfelelő (Vili) általános képletű karbonsav észteresítésével állíthatjuk elő. A (VII) és (VIII) általános képletekben a szubsztituensek jelentései a már megadottak. A (Vili) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Villa) általános képletű vegyületek előállítási reakció-sorát az (A) reakcióvázlat mutatja. A (Villa) általános képletben B jelentése : cisz-CH0=CH-(C-csoport, ahol m értéke 3. A többi szimbólum a már megadott jelentésű. Az (A) reakcióvázlatban használt jelölések magyarázata a következő: R6 tetrahidropirán-2-il, tetrahidrofurán-2-il-, vagy 1-etoxi-etil-csoport, R7 adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, T1 p-toluil-szulfonil-, vagy metán-szulfonil-csoport, D egy -(ChM - képletű csoport vagy egy feniléncsoport,. X1 halogénatom, B1 cisz-CH=CH-(CH2)m - képletű csoport vagy egy -CHCH-C6H4- csoport és B2 egy -CF^'CHj-ÍCHj^ - képletű csoport. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett reakciólépések önmagukban ismertek, és rövid leírásuk a következő. Az (a) lépés egy addiciós reakció, amely például a (IX) általános képletű vegyületnek paraformaldehiddel zárt csőben való hevítésével végezhető. ' A (b) lépés védőcsoport bevitele a hidroxilcsoportra, amely például 2,3-dihidropirán, 2,3-dihidrofurán vagy etil-vinil-éter alkalmazásával, iners szerves oldószer (metilén-klorid, stb) és a kondenzációt elősegítő sav (például p-toluol-szulfonsav, stb.) jelenlétében végezhető. A (c) lépést például diborán és egy hidroperoxid alkalmazásával, alkalmas iners szerves oldószer (tetrahidrofurán, stb.) jelenlétében, alkálikus közegben végezhetjük. A (d) lépés egy oxidációs reakció, amelyet például Jones oxidációval (krómsav), Collins oxidációval vagy Swern oxidációval végezhetünk. Az (c) lépés egy reakciós eljárás, amelyet például nátrium-bórhidrid alkanol jelenlétében való alkalmazásával végezhetünk. Az (f) lépés a hidroxilcsoport tozilezése vagy mezilezésc, amelyet például p-toluol-szulfonsav-klorid vagy metánszulfonsav-klorid alkalmazásával, megfelelő iners szerves oldószer (például metilén-klorid) és tercier amin (például trietil-amin) jelenlétében végezhetünk. A (g) lépés egy azidálási reakció, amelyet például nátrium-aziddal, megfelelően megválasztott szerves oldószerben (hcxametil-foszforamid), hevítés közben végezhetünk. A (h) lépésben a redukciót például litium-alumínium-hidriddel, éteres oldatban, melegítés közben végezzük. Az (i) lépés védőcsoport bevitele az aminocsoportra (például trifluor-ecetsavas védés, amelyet trifluor-ecetsavanhidriddel végzünk), megfelelően megválasztott iners szerves oldószer (metilén-klorid stb.) és tercier amin (piridin, stb.) jelenlétében. A (j) lépés a hidroxilcsoporton levő védőcsoport eltávolítása, amelyet például valamely sav (p-toluol-szulfonsav, ecetsav, stb.) segítségével, oldószer (metanol, víz, stb.) jelenlétében végezhetünk. A (k) lépés egy megfelelően megválasztott oxidálószerrel (oxalil klorid, kéntrioxid-piridin komplex, stb.), alkalmas szerves oldószerben (dimetil-szulfoxid, végzett oxidáció. Az (1) lépés egy Wittig-reakció, amelyet például úgy végezhetünk, hogy a (XX) általános képletű aldehidet egy (XXI) általános képletű Wittig-reagenssel, alkalmas szerves oldószerben (dimetil-szulfoxid, dietil-éter, toluol, stb.) —50°C és 80°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az (m) lépés katalitikus hidrogénezés, amelyet például csontszenes palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében, alkoholos közegben végezhetünk. A (XVII) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű vegyületek oximálásával, majd ezt követő redukcióval is előállíthatjuk. Az oxim-képzést például hidroxil-amin-hidrokloriddal, szerves oldószer (metanol, stb.) és alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonát (nátrium-, kálium- vagy bárium-karbonát, stb.) jelenlétében a reakcióelegy forralása közben végezhetjük. A redukciót például katalizátor (nikkel, stb.) és szerves oldószer (metanol, stb.) jelenlétében, hidrogén atmoszférában vagy litium-alumínium-hidrid és oldószer (dietil-éter, stb.) jelenlétében, vagy fém nátriumnak alkoholban (propanol, stb) való forralásával végezhetjük. A (VIII) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (VlIIb) általános képletű vegyületeket- ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott- a megfelelő (XXII) általános képletű vegyületek- ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott- oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt például az A) reakcióváltozat (d) lépése szerint végezhetjük. A (XXII) általános képletű vegyületeket az. A) reakcióvázlat (c)~(j) lépéseinek megfelelően, de (XI) általános képletű vegyület helyett (XXIII) általános képletű vegyületet alkalmazva állítjuk elő. A (XXIII) általános képletben R8 tetrahidropirán-2-il-, tetrahidrofurán-2-il- vagy 1-etoxtetil-csoportot jelent és a többi szubsztituens a már megadott jelentésű. A (XXIII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (X) általános képletű vegyiiletét (XXIV) általános képletű vegyülettel — ahol Xz halogénatom és a többi szubsztituens a már megadott jelentésű- reagáltatunk. A reakció önmagában ismert és például valamely bázis (nátrium-hidrid) és alkalmas szerves oldószer (dimetil-szulfoxid, stb.) jelenlétében végezhető. A (VIII) általános képletű vegyületek közé tartozó (VIIIc) általános képletű vegyületeket - azol a szubsztituensek definíciója a már megadott -- a (XXV) általános képletű vegyületek hidrolízisével 196 740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
