196740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-aza- 14-oxo-TXA(kis index 2-es alúl)-analógok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 és kívánt esetben az aminocsoport megvédésével (például trifluor-acetil védőcsoport) állíthatjuk elő; A (XXV) általános képletben a szubsztituensek jelentése a már megadott. A cianocsoport hidrolízise karboxilcsoporttá ismert, és például bázis hatására (kálium-hidroxid, stb.), magas forráspontú poláris szerves oldószer (etilén-glikol, stb.) jelenlétében történik meg. Az aminocsoportra a védőcsoport bevitele például az A) reakcióvázlat (i) lépésének megfelelően végezhető. A (XXV) általános képletű vegyületeket (XXVI) általános képletű vegyületeknek, — ahol R2 p-toluol-szulfonil- vagy metán-szulfonil-csoportot jelent és a többi szubsztituens a már megadott jelentésű -(XXVII) általános képletű vegyületekkel — ahol m a már megadott jelentésű — való reakciója útján állíthatjuk elő. A reakció önmagában ismert és például bázis (nátrium-hidrid, stb.) és megfelelően megválasztott szerves oldószer (például dimetil-szulfoxid vagy 1.2-dimetoxi-etán, stb.) jelenlétében végezhető. A (XXVI) általános képletű vegyületeket a (XXVIII) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott — toxilezése vagy mezilezése útján például az A) reakcióvázlat (f) lépésének megfelelő módszerrel állíthatjuk elő. A (XXVIII) általános képletű vegyületeket — azol a szubsztituensek jelentése a már megadott - az A) reakcióvázlat (b)-(j) lépéseinek megfelelően, de (X) helyett (XXIX) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő. A jelen találmány szerinti (III) általános képletű vegyületeket a B) reakcióvázlaton feltüntetett lépéssorozat segítségével is előállíthatjuk. A B) reakcióvázlaton az egyes szimbólumok jelentései a következők; R2b közvetlen kötést, adott esetben legalább egy ■védett hidroxilcsoporttal (például tetrahidropirán-2-il-oxi-, tetrahidrofurán-2-il-oxi vagy 1-etoxi-etil-csoporttal), védett aminocsoporttal (például benzil-oxi-karbonil-amino-csoporttal), halogénatommal vagy fenil-tio-csoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoportot és R9 tetrahidropirán-2-il-, tetrahidrofurán-2-il- vagy etoxi-etil-csoportot jelent, illetve a többi szimbólum jelentése a fentiekben már megadott. A B) reakcióvázlat egyes lépései önmagukban ismertek, és rövid leírásuk a következő. Az (n) és (v) lépések amid-kötés kialakítását célozzák és úgy végezhetők, mint ahogy a (III) általános képletű vegyületek előállítása történt a (IV), illetve (V) általános képletű vegyületekbŐl. Az (o), (p), (q), és (r) lépések praktikusan megfelelnek, az A) reakcióvázlat (j), (k), (1), és (m) lépéseinek. Az (a) lépés egy addiciós reakció, és például azzal a módszerrel végezhető, amelyet a (XXIII) általános képletű vegyület (X) és (XXIV) általános képletű vegyületekbŐl történő előállítására már leírtunk. A (t) és (u) lépések például az A) reakcióvázlat (j) és (d) lépéseinek megfelelően végezhetők. A (w) és (x) lépések például az A) reakcióvázlat (j) és (0 lépéseinek megfelelően hajthatók végre. Az (y) és (z) lépések például úgy végezhetők, ahogyan a (Vtilc) általános képletű vegyületek előállítása (XXVI) és (XXVII) általános képletű vegyületekbŐl (XXV) általános képletű vegyületeken át történt. A jelen találmány szerinti (III) általános képlet olyan vegyületeket, amelyekben R1 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, alkilcsoport (R,a-val jelölt eset), a B) reakcióvázlaton szereplő (Illa), (Illb) vagy (lile) általános képletű vegyületek észterezésével állíhatjuk elő. Az így kapott észterek a megfelelő savvá hidrolizálhatók vagy egy másik észterré alakíthatók. Egy adott sav például a következő, önmagában ismert reakciókkal alakítható észterré: (1) diazo-alkán alkalmazásával, (2) alkil-halogenid alkalmazásával (3) dimetil-formamid-alkil-acetál alkalmazásával és (4) a kívánt alkanol alkalmazásával. A fenti négy módszer lényege a következő: (1) A dizao-alkánt például iners szerves oldószer (dietil-éter, etil-acetát, metilén-klorid, aceton, metanol, etanol stb.) jelenlétében alkalmazzuk. (2) Az alkil-halogenidet például szerves oldószer (aceton. N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, stb.) és egy bázis (kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kalcium-oxid. stb.) jelenlétében alkalmazzuk. (3) A dimetil-formamid-alkil-acetál alkalmazása dául iners szerves oldószerben (benzol, toluol, stb.) történhet. (4) A kívánt alkanol alkalmazása például valamely sav (sósav, kénsav, p-toluol-szulfonsav, stb.) vagy megfelelő kondenzáló-(vízelvonó)-szcr (diciklohexil-karbodiimid. pivaloil-klorid, arilszulfonsav-halogenid. alkilszulfonsav-hajogenid, stb.) jelenlétében történhet. A fenti reakciók -10°C és 100°C közötti hőmérsékleten, adott esetben további, a reakció szempontjából közömbös oldószer (tetrahidrofurán, metilén-klorid. stb.) jelenlétében folytathatók le. Egy adott észter például a következő, önmagában ismert elszappanosítási reakciókkal alakítható a megfelelő karbonsavvá. (1) Vizes oldatban alkalmazott alkáliákkal (kálium-hidroxid. nátrium-hidroxid, litium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, stb.) vízzel elegyedő szerves oldószer (tetrahidrofurán, dioxán, etanol, metanol, stb.) jelenlétében. (2) A fenti alkáliák vízmentes alkanolos (metanol. etanoí, stb.) oldatával. Á fenti reakciók - 10°C és 100°C közötti hőmérsékleten hajthatók végre. A leírásban eddig említett reakciók termékei szokványos módszerekkel tisztíthatók. Ilyen módszerek az atmoszférikus nyomáson vagy vákuumban végzett desztilláció, a nagynyomású folyadékkromatográfiás a vékonyréteg- vagy oszlopkromatográfiás módszer szilikagél vagy magnézium-szilikát adszorbensen, továbbá a mosás vagy átkristályosítás. Tisztítás akár reakciólépésenként, akár egy-egy reakciósorozat után végezhető. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagok és reagensek ismertek, és önmagukban, ismert módszerekkel állíthatók elő. o 196 740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
