196740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-aza- 14-oxo-TXA(kis index 2-es alúl)-analógok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 de beleértjük a másik enantiomert, valamint azenantiomcr-keveréket is. A (III) általános képletbe beleértjük továbbá a sztereoizomereket is, például az aszimmetrikus szén-szén kettős kötés következtében adódó izomerképződési lehetőségeket is. A (III) általános képletben az R1 helyén álló 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil-, butilcsoport lehet, valamint a megfelelő izomer csoportok. R1 előnyös jelentései a hidrogénatom és a metilcsoport. A (III) általános képletben az R2 helyén álló helyettesítetetlen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkiléncsoport metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametilén-, oktametilén-, nonametilén- és dekametiléncsoport lehet, valamint a megfelelő izomer csoportok. R2 előnyös jelentései metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2-metil-trimetilén-, 1-metil-tetrametilén-, 3-metil-trimetilén-, 3-metil-tetrametilén-, 4-metil-tetrametilén-, 2,4-dimetil-tetrametilén-, 1,1 dimetil-e tűén-, 1,1-dimetíI-trimetilén-, 1,1-diniét il-tetrametilén-, 1,1-dimetil-pentametilén-, és 2,2-dimetil-trimetilén-csoport. A (III) általános képletben az R2 helyén álló, halogénatommal, hidroxil-, amino- vagy fenil-tio-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport például 1-hidroxi-metilén-, 1-hidroxi-etilén-, l-hidroxi-trimetilén-, 1- -hidroxi-ctilén-, l-hidroxi-trimetilén-, 1-hidroxi-tetrametilén-, 1-hidroxi-pentametilén-, l-hidroxi-2-metil-etilén-, l-hidroxi-3-metil-tdmetilén-, 1-amino-etilén-, 1-klór-mctilén-, 1-klór-etilén-és 2-fcnil-tio-trimetiléncsoport lehet. A (III) általános képletben az R2 helyén álló -10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport lehet vinilén-, propenilén-, butenilén-, pentanilén-, hexenden-, heptenilén-, oktenilén-, nonenilén- , és deceniléncsoport, valamint a megfelelő izomer csoportok, előnyös az 1 -ntetil-vinilén-, 1-butenilén- és a 2-buteniIéncsoport. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 egyes kötés, szintén előnyösek. A (III) általános képletben az R3 helyén az (i) pontban definiált, adott esetben halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportok, közül az előnyösek a következők: fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-propil-fenil-, 4-butil-fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, 3-klór-fenil- és 4-klór-fenil-csoport. A (III) általános képletben az R3 helyén a (ii) pontban definiált, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatómos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok és alkenilvagy alkinilcsoportok közül az előnyös csoportok a metil-, klór-metil-, 2-metil-l-propenil-, és 1-propinil-csoport. A (III) általános képletben az R3 helyén az (iii) pontban definiált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportok példái a ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és ciklopheptilcsoport, illetve az adott esetben hidroxiicsoporttal vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, alkilcsoporttal helyettesített cikloalkil-csoportok és cíkloalkíl-tio-csoportok közül az előnyös csoportok a ciklopentil-, ciklohexil-, 3 -butil-ciklopentil-, 3-propil-ciklopentil-, 1-hidroxi-ciklopentil-, és ciklonéntil-tio-csoport. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek R3 helyén naftü-, indolil-, propil-amino-, és butil-amino-csoportot tartalmaznak, szintén előnyös vegyületek. A (III) általános képletben a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, amelyek közül a klóratom az előnyös. Az előnyös csoportok esetében is érvényes az a megszorítás, hogy ha R3 fenoxi-,fenil-tio, vagy cikloalkil-tío-csoportot jelent, akkor az R2 csoporthoz kapcsolódó R3 csoporttal szomszédos szénatom helyettesítettem A találmány nemcsak magukra az új vegyületekre, gyógyászatiig elfogadható sóikra és azok felhasználására, hanem az előállításukra is vonatkozik. A (III) általános képletű új vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint - ahol R*a 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent és a többi szubsztituens a már megadott jelentésű egy (V) általános képletű savval vagy acilezésrc képes származékával - ahol R2a közvetlen kötést vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-, bcnzil-oxi-karbonil-amino-vagy fenil-tio-csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelent és R3 a fenti jelentésű vagy egy (VI) általános képletű izocianáttal — ahol R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent amiddá (ureiddé) alakítunk, a védőcsoporto(ka)t, például a benzil-oxi-karbonil-csoportot, eltávolítjuk és/vagy a terméket elszappanosítjuk. Egy amin amiddá való átalakítása önmagában ismert, és például a következő módokon végezhető: A) reagáltatás a megfelelő sav vegyes anhidridjével, B) reagáltatás a megfelelő sav halogenidjével, C) DCC (diciklohexil-karbodiimid) alkalmazásán alapuló módszerrel, stb. Az A) módszer adaptálása a jelen találmány szerinti eljárásra például úgy történhet, hogy egy (V) általános képletű karbonsavat egy másik sav halogenidjével (pivaloil-kloriddal, tozil- vagy mezil-kloriddal, stb.) vagy egy savszármazékkal (etil-/klór-formiát/, izobutil-/klór-formiát/, stb.), iners szerves oldószer (kloroform, metilén-klorid, dietil-éter, tetrahidrofurán, stb.) és tercier amin (piridin, trietil-amin, pikolin, stb.) jelenlétében 0°C és40°C közötti hőmérsékleten vegy anhidriddé alakítunk. A kapott vegyes anhidridet reagáltatjuk ezután a (IV) általános képletű aminnal a már gmlített giers szerves oldószerek valamelyikében 0 C és 40 C közötti hőmérsékleten. A B) módszer alkalmazása esetén az (V) általános képletű savat egy sav-halogeniddel (tionil-klorid, oxalil-klorid, stb), a már említett iners szerves oldószerek valamelyike jelenlétében vagy oldószer nélkül, —20°C és a reakcióelegy fonáshőmérséklete közötti hőmérsékleten az (V) általános képletű sav halogenidjévé alakítjuk. A C) módszer alkalmazása esetén például úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű savat egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk, adott esetben iners szerves oldószer és adott esetben tercier amin jelenlétében, DCC alkalmazása közben 0 C és 196 740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
