196740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-aza- 14-oxo-TXA(kis index 2-es alúl)-analógok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2' A találmány tárgya eljárás új 13-aza-14-oxo-TXA-, analógok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati és prevenciós célú készítmények előállítására. Az új vegyülctek főként tromboxán A2 (TXA2) okozta megbetegedések kezelésére alkaP masak. Hamberg és munkatársai ismerték fel, hogy a prosztaglandin G-, a vérlemezkékben egy instabil hemiacctál-típusú származékká, az (I) képletű tromboxán Ayiiek elnevezett vegyületté alakul át (Proc. Nat. Acad. USA. 72. (8), 2994 /1975/). A TXA2 többféle biológiai hatást is mutat, így például hafassal van a vérlemezkék aggregációjára, az aorta kontrakciós erejére és a trombusok képződésére, és mint ilyennek, valószínűleg szerepe van bizonyos gyulladások, a trombus-képződés, valamint a szívinfarktus előidézésében. A TXA2 bizonyos analógjai TXA2-antagonista hatásúak, ilyenek például azok a vegyuletek, amelyek a TXA2 lla-nelyzetű, valamint a 9,11-epoxicsoport oxigénatomja helyett szénatomot (55- -143930 sz. vizsgálat nélkül nyilvánosságrahozott japán szabadalmi leírás), vagy amelyek pinán-vázat tartalmaznak (Proc. Nat. Acad. Sei., USA., 76, (6)., 1566/1979/). Az utóbbi időben Hamanaka és munkatársai állítottak elő olyan, a (II) általános képletnek megfelelő 13-aza-TXA-, analógokat, amelyek a 13-helyzetben szénatom helyett nitrogenatomot tartalmaznak 57- -108046, 57-24338. 58-13548 és 58-13551 számú vizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott japán szabadalmi leírások, illetve a 44 711 számú európai vagy 4 389 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A (II) általános képletben A jelentései lehetnek: (i) -CH2CH2-(CH2)m-(ii) cisz-CHCH-(CH2)m, (ül)-CH2-0-(CIÍ2)m- vagy (iv) -CH=CH-C6H4-csoport, ahol m jelentése 1 és 6 közötti egész szám, és a (iv) csoport képlete az E és Z-izomereket, illetve az EZ keveréket is jelöli, és a képlet fenilén-gyűrűje 0-, m- vagy p-helyzetben is kapcsolódhat, R 0 hidrogénatomot vagy 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, R20 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R30 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R40 vegyértékkötést vagy 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén csoportot jelent és R50.jelentései lehetnek, (i) 1-8 szénatomos alkil-, alkoxi- vágy alkil-tio-csoport, (ii) adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített 4-7 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkil-oxi-csoport vagy (iii) egy (XL) általános képletű csoport, ahol Z vegvértekkötést, oxigén- vagy kénatomot és R”0 hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-csoportot, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxiesoportot, trihalogén-metil-csoportot. aminocsoportot vagy 1-5 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoportot jelent, és a 15-helyzcibcn feltüntetett hullámos vonal qvagy s-konfigurációt (azaz S vagy R) vagy a kettő keverékét (RS)jelöli: azzal a megszorítással, hogy ha R30 hidroxilcsoportot és R40 vegyértékkötést jelent, akkor R50 jelentése alkoxi-, alkil-tio-, cikloalkil-oxi- és cikloalkil-tio-csoporttól eltérő, Kísérleteink során olyan 13-aza-tromboxán analógokat állítottunk elő, amelyek a 13. helyzetben szekunder amínocsoport helyett amidcsoportot tartalmaznak. Ezzel a szerkezetmódosítással tehát megszüntettük a vegyületcsalád „aminosav-jelleg’^t (azaz azt a struktúrát, amelyben amino- és karboxilcsoport is jelen volt). A kapott 13,14-amid-vegyületek újak. TXA2- -antagonista hatásuk az ismert 13-aza-tromboxánoK- kal egyenértékű, ugyanakkor gyógyszerként történő alkalmazhatóságuk (például oldhatóságuk) jobb az ismert vegyüle tekénél. A találmány (III) általános képletű új 13-aza-14- -oxo-tromboxán-analógokra vonatkozik. A (III) általános képletben A jelentése cisz-CH=CH-(CH2) -képletű csoport , ahol m értéke 3, * n" R1 hidrogénatomot, vagy 14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot és R2 közvetlen kötést, 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkcnilén-csoportot jelent, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, amino- vagy fenil-tio-csoporttal lehet helyettesítve, R3 jelentése (i) adott esetben halogénatommal vagy 14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy fenoxivagy fenil-tio-csoport, (ii) adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkcnil-, vagy alkinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R2, és R3 együttesen legfeljebb 12- szénatomos. (iii) adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, (iv) naftil-, indolil- vagy indanilcsoport, vagy (v) 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, ha R2 közvetlen kötés és R4 metilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha R3 fenoxi-, fenil-tiovagy cikloalkil-tio-csoportot jelent, akkor az. R2 szubsztituenshez kapcsolódó R3 csoporttal szomszédos szénatom helyettesíted,en. A találmány tárgyához tartoznak továbbá az olyan (III) általános képletű vegyületek, haol R1 hidrogén jelentésű, gyógyászatilag elviselhető sói. Ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak a vegyületek előállítási eljárásai, továbbá a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati (és prevenciós készítmények előállítási eljárásai. A gyógyászati készítmények tromboxán-A okozta megbetegedések kezelésére alkalmasak. 2 A (III) általános képlet a természetes tromboxán -A2 enantiomemek megfelelő térhelyzetet ábrázol. 196 740 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 2
