196739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-keton származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

mdrsavat, tejsaval, borkősavat vagy metdnszulfonsarat.

A taálmány szerinti eljárással előállított vegyülelek közül néhány aszimmetrikus szénatommal rendelkezik A találmány szerinti eljárással ezen vegyüietek racemátjait állítjuk elő, amely racemátokból ismerj módon kaphatjuk az optikailag aktív izomerekéi. így például optikailag aktív savval előállítjuk a kívánt szabad bázis diasztereomer sóját, majd a kívánt optikai izomert izoláljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, mint központi izomemyesztő hatású anyagokat, adagolhatjuk szájon át vagy parenterálisan. A hatásos dózis nagysága függ a beteg életkorától, betegségének súlyosságától, és az adagolási módtól. A napi dózis általában 0,1-20 mg/kg testtömeg.

A találmány szerinti készítményeket a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket elkészíthetjük tabletta, granula, por, kapszula, injekció, klip. stb. formájában.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyültek hatásosságát az alábbi vizsgálatok alapján határozzuk meg

1. Gerinc reflex (hajlító izom reflex) gátló hatás

Wistar törzsbe tartozó hímnemű patkányokat karbamiddal és a-klórazollal érzéstelenítünk, majd sipcsonti idegüket szétvágjuk és stimuláljuk (0,1 msec 0,1 Hz, ultra-maximum stimulálással) Model MSE-3 típusú (Nippon Kodén) stimulátort alkalmazva. Egy tűelektródot helyezve az ugyanazon oldali sipcsonti izomra az előidézett elektromiogramot egy katódsugár oszcilloszkóp segítségével regisztráljuk. A vegyületek hatását, a hajlító izom reflex gátlás mértékszámáva! fejezzük ki, amit a következő összefüggés alapján határozunk meg:

Gátlás mértéke: A — B x 1007?

A

ahol

A a vizsgált vegyületek beadagolása előtt, az elektromingramon tíz perc időtartam alatt regisztrált

adagos amplitúdó,

B a vizsgált vegyületek intravénás beadagolása után, a/ elektromiogramon 30 perc időtartam alatt regisztrált átlagos amplitúdó.

Az intravénás adagoláshoz a vizsgált vegyületeket fiziológiás sóoidatban oldjuk fel, és 5 mg/kg testtömeg dózisban adagoljuk.

A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázatban foglaljuk össze.

3. táblázat

Vegvütct

Gátlás mér-Vegyület

Gátlás mérso (száma

téke

sorszáma

téke

%

%

! I

57,3

3-23

33,1

) 3

58,2

3-29

42,4

i 4

41,4

3-31

45,6

I 6

38.5 •

3-33

34,7

1 7

42.4

3-34

50,0

! 8

49.7 II 3-35

37,3

1 12

39.4

3-36

48,8

1 13

55,5 íi 3-38

38,4

1-14

57,2

3-40

41,5

1-15

41,5

4-1

40,3

1 - 16

45.0

4-5

44,4

1-18

48,1

4-10

47,8

8-19

38,5

4-12

41,9

1-20

41,2

4-14

56,8

1-21

52,8

4-15

32,0

3-5

51,0

4-18

32,4

3-6

33,7

1-49

46,2

3-13

44,6

4-19

55,0

3-17

43,7

2-1

53,6

3—18

40,0

2-4

40,4

3 21

33,1

2-11

50,0

3 -22

41,4

2-12

50,8

2. Patkányok isémiásan decerebiált merevségére kifejtett hatás vizsgálata

Az isémiásan decebrebáit merevségre kifejtett hatást Fukuda és társai (Japán J. Pharmacol, 24, 810 /1974/) által kidolgozott módszer szerint vizsgáljuk. A merevséget az a-motoneuronok hiperaktivitása idézi elő. A merev állatok jó kísérleti modellt szolgáltatnak az emberek görcsös állapotának tanulmányozásához.

Módszer:

Minden egyes hímnemü Wistar törzsbe tartozó patkány légcsövébe, éteres érzéstelenítés mellett kanült helyezünk. Mindkét közös nyaki verőért elkötjük és a bazális artériát egy kétpólusú koagulátorral kauterizáljuk — meggátolva ezáltal a vér keringését — és merev mintát hozunk létre. A merevséget a következőképpen regisztráljuk. A patkányokat hátukra fektetve rögzítjük egy rögzítő állványon úgy, hogy első mancsukkal egy mindkét szélén nyúlásmérővel ellátott celluloid lemez egyik végébe tudjanak kapaszkodni. Az ellenállás változását, ami akkor következik be, amikor a mancsok merevsége által a celluloid lemez felnyomódik. 1 mint húzóerőt regisztráljuk egy hídkapcsolásos önkiegyenlítő rekorderrel. A merevség gátlására jellemző arányszámot a következő összefüggés alapján számítjuk ki:

Merevség gátlás mértéke = C — d x 100 (%)

C

ahol C jelentése a vizsgálandó vegyületek beadagolása előtti 10 perces időtartam alatti átlagos húzóerő (g)D jelentése a vizsgálandó vegyületek intravénás beadagolása után, 10 perc alatt regisztrált átlagos húzóerő (g)

A vegyületeket 3,5 mgjkg dózisban intravénásán adagoljuk. A vizsgálati eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.

4. táblázat

Vegyületek sorszáma

Gátlás mértéke (%)

2-46,1

2-11

53,9

4-1

23,6

1-13

25,8

3. Akut toxieitás vizsgálata

Az LD5q (mg/kg)' értéket egereken, intravénás adagolással Határozzuk meg. Az eredményeket az 5 táblázatban foglaljuk össze.

196.739

5

10

15

20

25

30

35

40

45

5C

55

60

7