196735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-benzoésav származékok előállítására
1 2 készült oldatát. Az elegyet 2,5 órán át 0 °C alatti hőmérsékleten keverjük, majd további 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 ml tömény kénsavat tartalmazó 15 ml jeges vízzel elegyítjük. A kapott szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, fgy 11,44 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában. 20. Referencia példa 2 -(3-bró nr-2 -ki ór -4,5 -difi uor-benzoil)-ecetsav-etil-észter előállítása 16 mi vízben e.muígeált 11,44 g 2-(3-bróm-2-kIór-4,5-difluor-benzoil)-melonsav-dietil-észterhez 15 mg p-toluolszulfonsavat adunk és a reakcióelegyet 3 órán át erőteljes keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél-kromatográflás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór;metán-n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Így 4,56 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 47-51 °C. Elemzési eredmények a Ct tH8BrClFj03 képlet alapján: számított: C: 38,68, H: 2,36%, talált: C: 37,94,11:2,19%. 21. Referencia példa 2-(3-bróm-2-klór4,5-difluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter előállítása 4,55 g 2-bróm-2-klór4,5-difluor-benzoil-ecetsav•etil-észter, 2,96 g etil-ortoformiát és 3,4 g ecetsavanhidrid elegyét 130 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljyk. így 5,23 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában. 22. Referencia példa 2-(3-bróm-2-klór4,5-difiuor-benzoil)-3-cikIopropil-amino-akrilsav-etil-észter előállítása 15 15 ml absz. etanolban oldott 5,23 g 2-(3-bróm-2- -klór4,5-difluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etU-észterhez 3-5 °C hőmérsékleten 18 perc alatt hozzáadjuk 0,85 g ciklopropil-amin 5 ml absz. etanolban készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluenskén diklór-metán-n-hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Ezt követően a terméket, diklór-metán—n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 3,65 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen lemezek formájában. A kapott termék olvadáspontja 126—127 °C. Elemzési eredmények a CulIiaBrClFjNOa képlet alapján: számított: C:44,09, H: 3,21, N: 3,43%, talált: C: 44,10, H: 3,14, N: 3,40%. 23. Referencia példa 8-bróm-l -ciklopropil-6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-OXO-3 kinolinkarbonsav-etil észter előállítása 0,5 g 60%-os olajos nátriumhidrid 36 ml vízmentes dioxánban készült szuszpenziójához 5 perc alatt hozzáadunk 3,65 g 2-(3bróm-2-klór-4,5-difluorbenzoil)-3-ciklopropil arnino akrilsav-etil-észtert. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan kimossuk, majd éterrel mossuk £s diklór-metán—n-hexán elegyből kristályosítjuk. így 2,42 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 165,5—J 67 C. Elemzési eredmények a C|5H) jBrF2N03 képlet alapján: számított: C: 48,41, H: 3,25, N: 3,76%, talált: C:48,61, H: 3,32, N: 3,76%. 24. Referencia példa 7-{3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-pirrolidinil]-8-klór-t-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4- -oxo-3-kinolonkarbonsav előállítása 500 mg (1,67 mmól) 8-klór-l -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 5 ml vízmentes acetonitril, 250 mg (1,67 mmól) 1,8 -diazabiciklo[4,5-0]-7-undecén (l)BU) és 430 mg 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz etanol-éter elegyet adunk, és 2 órán át hűtőben állni hagyjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, etanoj— —éter 1:1 arányú elegyével, majd éterrel mossuk. így 55,3%-os hozammal 430 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga por formájában. IR "KBr cm'1; 3300 (-NH-CO), 1710 max 9C(ch3)3 oh (C=0 C=0), 1620(C=0). NMR (5, CDC13): 0,80-1,30 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-2,50 (3H, m), 3,10-3,96 (4H, m), 4,00- -4,60 (1H, m), 7,94 (1H, d, J=13,18Hz), 8,86 (1H, s). 25. Referenda példa 7-(3-amino-l -pirrolidinil)-8-klór-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 430 mg 7-[3-(terc-butoxi karbonil-amino)-! -pírrolidiniI]-8-klór-l -clklopropil-6-Fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3- -kinolinkarbonsavat 5 ml metanol és 5 ml tömény hidrogén-klorid elegyében oldunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyhez ezután pH= 7 eléréséig tömény vizes ammóniát adunk, majd a kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd metanollal mossuk és kloroform-metanol-tömény vizes ammónia elegyéből kristályosítjuk, így 110 mg dm szerinti vegyületet nyerünk tejfehér por formájában. A kapott termék olvadáspontja 253-158 °C (bomlik). 96 7. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
