196735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-benzoésav származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű halogén-benzoesav-származékok előállítására - a képletben R jelentése klóratom, aminocsoport vagy hidroxilcsoport, Az (1) általános képletű vegyületek gyógyhatású, különösen antibakteriális anyagok előállításának hasznos köztiternvékei. Azt találtuk, hogy ha az antibakteriális hatású kinolinkarbonsav-analógok 8-helyzetébe klór,- vagy brómatoniot viszünk be, ez fokozza a hatást. így a 8- -klór vagy 8-bróm-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(helyettesített amino)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékokat hasznos antibakteriális szereknek találtuk. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatban feltüntetett reakciósorral állítjuk elő. A képletekben X jelentése klóratom vagy brómatom. A (II) általános képletű 3-klór- vagy 3-bróm-2- -klór4,5-difluor-benzonitrilt savas katalizátor vagy bázikus katalizátor jelenlétében oldószerben, így vízben, metanolban, etanolban, ecetsavban vagy ezek elegyében a (IV) képletnek megfelelő 3-klórvagy 3-bróm-2-klór4,5-difluor-benzoesawá hidrolizáljuk. Savas katalizátorként például kénsavat, hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot alkalmazunk. Lúgos katalizátorként például nátrium-hidroxidol, kálium-hidroxídot, vagy kalcium-hidroxídot alkalmazunk. A reagáltatást előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű nitrilt 90-100 °C hőmérsékleten a (IV) általános képletű vegyület térfogatára számított 2-50-szeres mennyiségű tömény kénsavban, majd híg kénsavban melegítjük. A nitril kénsavval való reakciója révén a (III) általános képletű amid képződik. A (111) általános képletű amidot tisztítva vagy tisztítás nélkül alkalmazhatjuk az eljárás további lépésében, amelyben a (III) általános képletű vegyület és hígított kénsav, így 18 n kénsav elegyét néhány órán át visszafolyás mellett forraljuk, így a (IV) általános l^épletű 3-klór- vagy 3-bróm-2- -klór-4,5-difluor-benzóesavat nyeljük, amelyet klórozószerrel, így például tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal vagy foszforflII)-kIoriddaI klórozva az (V) általános képletű 3-klór-vagy 3-bróm-24,5-dífluor-benzoil-kloriddá alakítunk. Ebben a reakcióban előnyösen katalitikus mennyiségű dimetil-formamidot alkalmazunk. A (11) általános képletű kiindulási vegyületek is újak, ezeket például 3,4-difluor-anilinből néhány lépésből álló reakciósorral állíthatjuk elő, amint azt a 2. reakcióvázlatban és a következő példákban bemutatjuk. A reakcióvázlatban X jelentése klóratom vagy brómatom. A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. Példa 2,3-Diklór4,5-difluor-benzamid előállítása 1,0 g 3,3-diklór4,5-difluor-benzonitril 2,5 ml tömény kénsavban készült oldatát 90-100 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot kiszűijük, és benzolból átkristályosítjuk. így 0,51 g dm szerinti vegyületet kapunk színtelen tűkristályok formájában, A kapott termék olvadáspontja 153-155 °C. Elemzési eredmények a C7H3CljFaNO képlet alapján: számított: C: 37,20, II: 1,34, N: 6,20%, talált: C: 37,24, H: 1,33, N: 6,15,%. 2. Példa 2,3-Diklór4,5-difluor-benzoesav előállítása 0,5 g 2,3-diklór4,5-difluor-benzamid és 2,5 ml 18 n kénsav elegyét 125-135 °c hőmérsékleten 9 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Azelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a kapott csapadékot kiszűrjük felőle és hexán-benzol elegyből átkristályosítjuk. Így 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 125-128 °C. Elemzési eredmények a C7HjCl2FjOa képlet alapján: számított: C: 37,04, H: 0,89%, talált: C: 37,23 11:0,93%. 3. Példa 2,3-Diklór4,5-difiuor-benzoil-klorid előállítása 9,3 g 2,3-diklór4,5-difluor-benzoesav és 0,013 ml di metil-formamid 40 ml tionii-kloridban készült oldatát 2,5 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot nitrogén atmoszférában desztillálva tisztítjuk. így 8,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk halvanysárga olaj formájában A kapott termék forráspontja 123—126 *C/5,16 kPa. NMR (5, CDClj): 7,89 (dd, J=7,5,9,7Hz). 4. Példa 3-Bróm-2-klór4,5-difluor-benzoesav előállítása 9,8 g 3-bróm-2-klór4,5-difluor benzpnitril 10 ml tömény kénsavban készült oldatát 100 °C hőmérsékleten 35 percig keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és 50 ml 18 n kénsavat és 10 ml vizet adunk hozzá. Ezután az elegyet 100 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan kimossuk,és diklór-metán-n-hexán elegyből kristályosítjuk, így 9,24 g cím szerinti terméket nyerünk színtelen prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 137,5 -139,5 °C. Elemzési eredmények a €7H2BrClFjOj képlet alapján: számított: C: 30,97, H: 0,74%, talált: C: 30,96, H: 0,71%. 5. Példa 3-Bróm-2-klór4,5-difluor-benzoll-klorid előállítása 9,0 g 3-bróm-2-klór4,5-difluor-benzoesav 33 ml tionii-kloridban készült oldatát visszafolyás mellett 2,5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott 196.735 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
